Сладкий фонд фармакологии

Сиропы в медицине применяются издревле. Но если раньше это были средства, приготовленные на основе лекарственных растений, то сейчас в сладкую основу вводят и синтетические активные ингредиенты. Причем точка зрения, что данную лекарственную форму применяют преимущественно в педиатрии, в корне неверна. В виде сиропов выпускают вполне «серьезные» препараты, например, для лечения эпилепсии и анемии.

Сироп – это лекарственная форма (ЛФ) для внутреннего применения, представляющая собой однородный водный раствор лекарственных веществ (ЛВ), консервированный концентрированными растворами сахарозы, сорбита или других подсластителей с добавлением спиртов, консервантов, красителей, ароматизаторов. Лекарственные сиропы отличаются от вкусовых или используемых в качестве связывающих вспомогательных веществ при производстве таблеток и драже, наличием лекарственных и комплекса вспомогательных веществ, используемых в качестве корригентов.

В корригировании, как правило, нуждаются ЛВ с горьким, соленым или кислым вкусом. Также это необходимо, если пероральный прием ЛС вызывает нежелательные реакции. Например, препараты, содержащие трехвалентное железо и сорбитол (Феррум Лек, Мальтофер) могут вызывать тошноту, но их растворение в сахарном сиропе позволяет минимизировать этот побочный эффект, а также улучшить всасывание железа в кишечнике.

При разработке сиропов, как и других ЛФ для перорального применения, необходим комплексный подход к выбору вспомогательных веществ, в частности корригентов. Они должны обеспечивать основную функцию (приемлемые органолептические признаки), повышать биодоступность и в то же время оставаться безвредными.

К недостаткам этой ЛФ можно отнести относительную нестойкость при хранении, особенно после вскрытия флакона. Она может иметь физико-химическую и биологическую природу. Первая проявляется в выпадении осадка при хранении и может приводить к ошибкам дозирования. Вторая связана с тенденцией к повышению микробной обсемененности в процессе использования сиропа, т. к. он является хорошей питательной средой для роста и размножения микроорганизмов.

Широкий спектр активных компонентов

В виде сиропов выпускаются ЛС разных фармакологических групп (рисунок, табл. 1). Широкий спектр активных компонентов препаратов в этой ЛФ обеспечивает возможности их применения для терапии различных заболеваний. Почти треть сиропов, присутствующих в Государственном реестре, приходится на муколитики (отхаркивающее действие), доля Н1-антигистаминных препаратов составляет 13,8%, противокашлевых – 6,2%, витаминных и витаминоподобных средств – 5,5%, слабительных, стимуляторов гемопоэза – по 4,1%, общетонизирующих и адаптогенов – 3,4%, макро- и микроэлементов – 2,7%. Зарегистрированы также гомеопатические сиропы.

Доля ЛС разных фармакологических групп, выпускаемых в форме сиропов

Особенно широко эта лекарственная форма используется в педиатрии, т. к. для детей очень важен вкус принимаемого лекарства. Кроме того, пероральный прием этой Л наиболее комфортен для них.

Вспомогательные, но очень важные

В таблице 2 приведены вспомогательные вещества, входящие в состав сиропов с синтетическими ЛВ. В составе сиропов используются следующие группы вспомогательных веществ: корригенты вкуса (подсластители), корригенты запаха (ароматизаторы), красители, стабилизаторы химической структуры веществ, в частности рН среды, коллоидной стабильности (регуляторы вязкости) и микробиологической (консерванты) стабильности, а также сорастворители.

Корригенты

Вводятся в состав ЛС, для того чтобы сделать его органолептические свойства приемлемыми. В качестве корригентов используются различные сахара и подсластители, органические кислоты, минеральные соли, эфирные масла и их отдельные компоненты, экстракты, красители и др.

Подсластители. Эти корригенты вкуса по химической природе можно разделить на две группы: природного и синтетического происхождения. Основным подслащивающим веществом природного происхождения является сахар (сахароза). Это доступный подсластитель, легко растворимый в воде с образованием вязких растворов. Сахароза достаточно часто используется в сиропах с фитопрепаратами отечественного производства. Однако это высококалорийный продукт, который может нанести вред некоторым категориям больных, например, страдающих СД, ожирением. Также следует отметить технологическую особенность – сахарный сироп не подлежит паровой стерилизации из-за термолабильности, а стерилизующей фильтрации – из-за вязкости.

Широко применяются заменители сахарозы (фруктоза, ксилит, сорбит, глицерин и др.). Благодаря сладкому вкусу, способности образовывать вязкие растворы, они используются в производстве микстур, капель, сиропов и для диетического питания больных. Широкому использованию сорбита способствуют его определенные технологические преимущества – сироп сорбита не желтеет при длительном кипячении и не образует пены. Кроме того, фруктоза и сорбит медленно всасываются из ЖКТ, незначительно влияя на содержание сахара в крови, обладают антикариесогенными свойствами. Однако низкая степень сладкости (вкус глицерина оценивается как 0,5; сорбита – 0,5, принимая сладкость сахарозы за 1,0), технологические трудности при производстве фруктозы, наличие побочного слабительного действия многоатомных спиртов (сорбит обладает желчегонным и слабительным действием) препятствуют их широкому использованию. К недостаткам сорбита относят также характерный «металлический» привкус. Кроме того, стоимость фруктозы и сорбита в 3 раза выше, чем сахарозы. Это влияет на конечную стоимость готового продукта и в ряде случаев является лимитирующим фактором для их широкого использования.

Синтетические сахарозаменители представлены аспартамом, натрия сахарином, натрия цикламатом. Сахарин, используемый в форме соли натрия, – первое синтетическое подслащивающее вещество. Его преимуществом является стабильность в пределах рН 2–7 при нормальной температуре. Недостатком сахарина является металлический привкус и горькое послевкусие.

Так как природные сахарозаменители зачастую имеют низкую сладкость, используют их комбинации, в т. ч. с синтетическими: сорбит – сахароза, сахароза – декстроза (5:1), сахароза – натрия сахаринат, глицерин – сорбит – аспартам (1,7:1:0,003), сорбит – натрия цикламат, глицерин – сахароза – сорбитол (1:4,5:2), сахароза – сорбит – натрия сахарин, сорбит – сахарин и т. д.

Комбинации сахаров помимо усиления вкуса могут иметь еще дополнительное функциональное назначение, например сочетание пектина с сахарозой позволяет снизить гепатотоксичность парацетамола.

Ароматизаторы. Роль ароматических веществ основана на маскировании нежелательных запахов и вкуса. В сиропах используются (в незначительной доле от общей композиции) эфирные масла (апельсиновое, анисовое, коричное), чистые вещества (ванилин, ментол), ароматические эссенции и синтетические ароматизаторы с разнообразными вкусами. Как правило, в состав сиропов вводят соответствующие друг другу ароматизатор и краситель, например, оранжевый – апельсин и т. д.

Красители в состав сиропов вводят для маскировки нежелательных оптических эффектов, совмещения окраски с имеющимся запахом и вкусом для получения конечного препарата с приемлемыми органолептическими свойствами. Подходящие красители выбираются в соответствии с исходной окраской корригируемой композиции, а также с возрастными особенностями группы потребителей. Для детей наиболее привлекательными являются красная, голубая, фиолетовая краски, отталкивающий эффект производят черные и неокрашенные растворы. Чаще всего применяются синтетические красители – пунцовый 4R (Е124), кислотный красный 2С, кармуазин E122, «желтый закат», желтый № 6 Е110, желто-оранжевый S.

Стабилизаторы

Загустители. Используются для повышения вязкости растворов сахарозаменителей, сохранения их стабильности, маскировки вкуса, а также обеспечения пролонгированного действия. Для этих целей в сиропы вводят агар–агар, камеди (трагакантовую и ксантановую), натрия альгинат, производные целлюлозы, силиконы.

Консерванты. Оптимальной консервирующей концентрацией считается 64% раствор сахарозы в воде. Высокая концентрация сахара создает высокое осмотическое давление в сиропах, которое препятствует росту и развитию микроорганизмов при хранении.

Свежеприготовленные сиропы соответствуют нормам микробиологической чистоты категории 3б, ГФ XII, вып. 1. Однако использование заменителей сахара зачастую предполагает использование консервантов, особенно в детских ЛС, где повышенная микробная обсемененность может приводить к нежелательным последствиям (вплоть до развития пищевых отравлений). Для этих целей применяются бензойная кислота, натрия бензоат, калия сорбат, нипагин и нипазол.

Для повышения растворимости ЛВ, предотвращения окислительно-восстановительных процессов при хранении и использовании в состав сиропов вводятся стабилизаторы химического состояния – лимонная, молочная, аскорбиновая, соляная, винная кислоты, натрия ЭДТА, натрия цитрат, натрия гидроксид.

Сорастворители

Применяются для улучшения растворимости компонентов сиропов, для этих целей используют полисорбат 80, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, спирт этиловый. Содержание последнего крайне нежелательно в детских ЛФ. Использование этанола 96% исключает из показаний к применению детский возраст младше 5–6 лет. Пропиленгликоль и полиэтиленгликоль в составе сиропов одновременно с ролью растворителя выполняют функцию загустителя.

Технологические особенности

Принципиальная схема получения лекарственных сиропов с синтетическими компонентами предусматривает в основном два способа их введения (в зависимости от растворимости веществ). Для легкорастворимых в воде действующих и вспомогательных веществ предусмотрено введение в готовый раствор сахаров. Для медленно растворимых – предварительное растворение в горячей воде (полный или частичный объем), последующая варка сиропа с раствором лекарственного вещества. В отдельных случаях возможно предварительное растворение веществ в других растворителях (например, парацетамола в пропиленгликоле) с последующим введением в сироп-основу.

Перспективы

Основные исследования в области сиропов направлены на оптимизацию известных составов и расширение номенклатуры сиропов за счет уже использующихся ЛВ. Этапы разработки предусматривают обоснование дозировки, состава вспомогательных веществ, особенно корригентов вкуса для веществ с горьким вкусом (парацетамол, амброксол и др.). Также при разработке состава и технологии сиропов большое внимание уделяется выбору оптимальных соотношений сорастворителей, стабилизаторов, консервантов.

Проводятся исследования по решению вопросов микробной стабильности сиропов, в частности возможности использования УФ-обработки для повышения микробиологической чистоты, термической и стерилизующей фильтрации.

Сиропы – перспективная ЛФ для синтетических лекарственных препаратов, в частности противотуберкулезных средств. Она обладает особенными преимуществами при лечении пациентов детского возраста, т. к. позволяет не только улучшать вкус ЛС, но и создавать более комфортные условия их приема.

Таблица 1. Примеры препаратов различных фармакологических групп, выпускаемых в ЛФ сиропа

Фармакологическая группа	Наименование
Муколитики	Амброксол, карбоцистеин, ацетилцистеин, бромгексин, Солодки сироп, плюща листьев экстракт, Алтея сироп, гвайфенезин
Антигистаминные (блокаторы Н1-гистаминовых рецепторов)	Цетиризин, лоратадин, дезлоратадин, кетотифен, ципрогептадин, эбастин, мехитазин
Противокашлевые	Бутамират
Бронхолитики	Фенистирид, кленбутерол
Противовоспалительные, жаропонижающие, анальгетики	Парацетамол
Железосодержащие препараты	Феррум Лек, Мальтифор, Актиферрин, Ферри, Фенюльс Комплекс
Поливитаминные средства	Фероглобин-В12, Пиковит, Сана-Сол Джунгли Кидс, Адивит
Антибактериальные	Феноксиметилпенициллин
Противогрибковые	Флуконазол
Противовирусные	Римантадин
Иммуностимуляторы	Иммунекс
Противоэпилептические	Карбамазепин, лакосамид, вальпроевая кислота
Ноотропы	Гопантеновая кислота
Желудочно-кишечные	Лактулоза, Холосас, Крушины сироп, Энтобан
Противорвотные	Ондасетрон, домперидон
Гомеопатические	Пассамбра Эдас-306, Бриапис Эдас-307
Метаболические	Милдронат

Таблица 2. Вспомогательные вещества в составе сиропов

Номенклатура		Вещества
Корригенты	Подсластители	Сахароза, декстроза, глицерол, сорбит, мальтитный сироп, сахарный сироп инвертный, экстракт солода, аспартам, натрия сахаринат, натрия цикламат
	Ароматизаторы	Эфирные масла апельсина, корицы, аниса; ароматизаторы грейпфрутовый, абрикосовый, апельсиновый, карамельно-ванильный, вишневый, малиновый, персиковый, сливочный, кремовый, ананасовый, ромовый; эссенция апельсиновая, мандариновая, вишневая, смешанная фруктовая, ментол, ванилин
	Красители	Краситель пунцовый 4R (Е124), кислотный красный 2С, кармуазин E122, краситель «желтый закат», краситель желтый № 6 Е110, желто-оранжевый S, краситель патентованный синий
Стабилизаторы	Химической стабильности	Лимонная кислота, аскорбиновая кислота, молочная кислота, хлористоводородная кислота, винная кислота, натрия ЭДТА, натрия цитрат, натрия метабисульфит
	Коллоидной стабильности (загустители)	Агар, трагакантовая камедь, ксантановая камедь, натрия альгинат, гидроксиэтилцеллюлоза, диметилполисилоксан, повидон
	Микробиологической стабильности (консерванты)	Натрия бензоат, бензойная кислота, калия сорбат, нипагин, нипазол
Сорастворители		Полисорбат 80, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, спирт этиловый, глицерина оксистеарат