Зеркала фармакологии

Зеркальное отражение — это то же самое, но с точностью до наоборот. Но всегда ли данное утверждение верно? В сложном мире биологически активных веществ категоричность формулировок неуместна. Это относится и к свойствам оптических изомеров. «Зеркальные» версии молекул лекарственных препаратов демонстрируют гораздо более широкий спектр возможных различий.

Оптические изомеры (энантиомеры, стереоизомеры) имеют одинаковое химическое строение, идентичные химические и физические свойства. Единственное их отличие друг от друга — способность оказывать противоположное влияние на плоскость поляризации света.

Направление вращения

Свет можно описать как электромагнитные колебания с определенной длиной волны. Векторы направлений этих колебаний хаотичны. При прохождении через вещество, способное поляризовать свет, векторы упорядочиваются. При этом движение электромагнитных колебаний начинает происходить по кругу: либо влево, либо вправо. В первом случае говорят, что свет прошел через вещество, которое отклоняет плоскость поляризации влево; во втором эта плоскость отклоняется вправо. Сами вещества при этом можно отнести к лево- и правовращающим соответственно.

Многие молекулы сложных органических веществ могут отклонять плоскость поляризации света и вправо, и влево. Это возможно, потому что они имеют левовращающие (-, L) и правовращающие (+, D) оптические изомеры. Причина таких оптических свойств — различное расположение одних и тех же групп атомов их молекул в пространстве.

Хиральность молекул

Оптические изомеры (энантиомеры) представляют собой зеркальные отражения друг друга, которые не могут быть совмещены в реальном пространстве. Хиральность — так называют это свойство специалисты. Термин произошел от древнегреческого слова χειρ — рука. Левая рука и правая — зеркальные отражения друг друга, и они не могут быть совмещены в пространстве.

Хиральность молекул была открыта французским микробиологом и химиком Луи Пастером в 1848 г. Он описал две зеркальные формы кристаллов натрий-аммониевой соли винной кислоты, которые не совмещались в пространстве. Почему они образуются, какие структурные особенности лежат в основе их формирования, стало ясно спустя почти полвека. Эти процессы объясняла концепция асимметрического атома углерода, которую разработали химики Якоб Г. Вант-Гофф (Голландия) и Жозеф А. Ле Бель (Франция). Сам термин «хиральность» был введен в науку английским физиком — лордом Уильямом Кельвином в конце XIX века.

Природная стереоспецифичность

Организм человека построен из сложных органических молекул. Многие из них обладают таким свойством, как хиральность. Часто эти молекулы представлены в форме только одного оптического изомера (энантиомера). Например, подавляющее большинство моносахаридов в организме человека — это D(+) изомеры. Среди аминокислот, наоборот, преобладают L(-) изомеры. В состав белков входят только L-аминокислоты, ДНК и РНК содержат исключительно D-сахара.

Поскольку белки (ферменты, клеточные рецепторы, системы активного транспорта через клеточную мембрану и т. д.) построены из L-аминокислот, они сами приобретают способность реагировать только с определенными стереоизомерами биологически активных веществ. Это лежит в основе стереоспецифичности биохимических процессов. Нужное организму взаимодействие происходит преимущественно с одним из энантиомеров. Второй изомер из пары может иметь гораздо менее выраженный эффект, не оказывать никакого влияния или, наоборот, приводить к прямо противоположному результату.

Адреналин имеет 2 энантиомера. Его левовращающий стереоизомер обладает выраженной активностью. Гидроксильная группа молекулы D-адреналина ориентирована в пространстве иначе, чем у L-адреналина. В результате нейромедиатор может связываться с рецептором в двух, а не в трех точках. Это приводит к существенному снижению биологического действия D-изомера.

Левые и правые

Эффект многих ЛС обусловлен их связыванием со «своими» рецепторами. В таких случаях молекула лекарственного вещества должна иметь определенную пространственную конфигурацию. Использование в качестве субстанции для производства препарата неразделенных лево- и правовращающих энантиомеров (рацемическая смесь) может привести к снижению терапевтического эффекта. Но, поскольку разделять оптические изомеры технологически сложно и дорого, в ряде случаев производители идут на такие потери активности.

Антидепрессант циталопрам представляет собой рацемическую смесь. Активность в отношении обратного захвата серотонина проявляет только один из оптических изомеров — L-циталопрам. D-изомер не оказывает такого действия. Его можно отнести к терапевтически нейтральным соединениям. Сейчас на фармацевтическом рынке представлен препарат эсциталопрам. Он содержит только L-циталопрам, превосходит циталопрам по эффективности и лучше переносится. Изомеры офлоксацина различаются по силе действия более чем в 8 тыс. раз. В состав антимикробного препарата входит более активный L-изомер, что отражено даже в названии ЛС — левофлоксацин.

С ибупрофеном ситуация еще более интересная. В организме человека присутствует специальный фермент, который превращает неактивный D-изомер этого лекарственного вещества в его активную L-форму. С учетом этого факта производители в качестве субстанции используют рацемическую смесь энантиомеров ибупрофена. Хотя раньше, до открытия ферментативных превращений действующего вещества, выпускался препарат дексибупрофен на основе чистого L-изомера.

Опасные «напарники»

В некоторых случаях, однако, потерей эффективности использование рацемических смесей не ограничивается. Седативный препарат талодомид выпускался в виде рацемической смеси. Он широко назначался беременным женщинам в середине XX века. За время его применения у этих пациенток родилось более 10 тыс. детей с серьезными генетическими нарушениями. Причиной был терратогенный эффект одного из оптических изомеров.

Эта трагедия не прошла даром. Сейчас производители тщательно отделяют «зерна» от «плевел». И в тех случаях, когда один из оптических изомеров имеет опасные свойства, его исключают из состава ЛС. Например, антимикробный препарат этамбутол содержит D-изомер действующего вещества, поскольку его «зеркальный напарник» обладает серьезными побочными действиями и может даже привести к слепоте.