Конкуренты гистамина

Заболеваемость аллергозами неуклонно растет. Увеличивается доля пациентов с тяжелыми острыми аллергическими реакциями и хронических больных, качество жизни которых определяется адекватностью проводимой терапии. Основная группа ЛС, назначаемых для этих целей, — антигистаминные препараты.

Основной механизм действия антигистаминных ЛС — обратимое конкурентное ингибирование Н1-гистаминовых рецепторов. Причем они не способны вытеснить гистамин и могут только блокировать незанятые рецепторы, поэтому наиболее эффективны для предупреждения аллергических реакций немедленного типа. Также Н1-блокаторы препятствуют выбросу новых порций гистамина, если патологический процесс уже идет. ЛС этой группы, особенно представители последних поколений, влияют не только на гистамин, но и на серотонин, брадикинин, лейкотриены. Взаимодействие с Н1-рецепторами обуславливает бронхолитическое (при бронхоспазме, вызванном гистамином) и спазмолитическое действие антигистаминных препаратов, а также предупреждение расширения сосудов (кроме коронарных, тонус которых регулируют Н2-рецепторы) и нормализацию проницаемости сосудистой стенки (особенно в капиллярном русле). Антигистаминные препараты не взаимодействуют с Н2-гистаминовыми рецепторами и, следовательно, не влияют на секрецию и кислотность желудочного сока.

Структура и свойства

По химической структуре антигистаминные ЛС подразделяют:

на этаноламины (дименгидринат, дифенгидрамин, доксиламин, клемастин);

этилендиамины (хлоропирамин);

пиперидины (левокабастин, лоратадин, фексофенадин, эбастин);

пиперазины (гидроксизин, цетиризин);

алкиламины (акривастин, диметинден, хлорфенамин);

фенотиазины (хифенадин, прометазин);

разные (азеластин, мебгидролин).

Структурные особенности определяют свойства препаратов. Для большинства производных этаноламина характерны выраженный М-холинолитический и седативный эффекты. Алкиламины, наоборот, как правило, имеют слабое седативное действие, в то же время у ряда пациентов на фоне их приема наблюдается повышенная возбудимость ЦНС. Большинство ЛС — производных пиперазина — также почти не обладают седативным эффектом. Холинолитические свойства фенотиазинов лежат в основе их применения в качестве противорвотных средств. Производные пиперидина наиболее селективно блокируют Н1-рецепторы, практически лишены холинолитических свойств и влияния на нервную систему.

Блокаторы Н1-рецепторов относятся к разным поколениям, каждое из которых имеет свои особенности.

Первопроходцы

Представители первого поколения препаратов (табл. 1) не один десяток лет используются в лечении риноконъюнктивита, крапивницы и других аллергических заболеваний. Они быстро, обычно в течение 15–30 мин, смягчают симптомы аллергии, но обладают кратковременным эффектом. Эти препараты, как правило, имеют выраженное седативное действие и способны вызывать в рекомендуемых дозах нежелательные реакции.

Таблица 1.Антигистаминные ЛС первого поколения

МНН	Торговое наименование
Дифенгидрамин	Димедрол, Димедрол буфус
Клемастин	Тавегил
Прометазин	Пипольфен
Хлоропирамин	Супрастин
Мебгидролин	Диазолин
Хифенадин	Фенкарол
Сехифенадин	Гистафен
Гидроксизин	Атаракс, Гидроксизин Канон

Седативное действие определяется тем, что большинство антигистаминных препаратов первой генерации легко растворяются в липидах и поэтому легко проходят через гематоэнцефалический барьер. Степень седации отличается для разных ЛС и варьирует в зависимости от индивидуальных особенностей пациентов с умеренной до выраженной. Редко наблюдается парадоксальный эффект в виде психомоторного возбуждения (чаще у детей, у взрослых — при значительном превышении терапевтической дозы).

Все препараты первого поколения потенцируют действие седативных и снотворных лекарств, наркотических и ненаркотических анальгетиков, ингибиторов моноаминооксидазы и алкоголя. Они также обладают М-холинолитическими свойствами, что обуславливает их атропиноподобные побочные реакции, которые наиболее характерны для этаноламинов и этилендиаминов. Проявляться эти реакции могут сухостью во рту и носоглотке, задержкой мочи, запорами, тахикардией и нарушениями зрения. Противорвотный и противоукачивающий эффекты также, вероятно, связаны с центральным холинолитическим действием препаратов.

Местноанестезирующее действие антигистаминных ЛС первого поколения возникает из-за снижения проницаемости клеточных мембран для ионов натрия. Препараты этой группы также характеризуются снижением антигистаминной активности при длительном приеме. Это приводит к необходимости чередовать ЛС каждые 2–3 недели. В то же время наличие парентеральных лекарственных форм и относительная дешевизна делают антигистаминные средства первого поколения незаменимыми во многих, в т. ч. скоропомощных ситуациях.

Дифенгидрамин и прометазин являются более сильными местными анестетиками, чем прокаин (Новокаин).

Поколение next

Антигистаминные средства второго поколения (табл. 2) вследствие особенностей структуры плохо проходят через гематоэнцефалический барьер. В связи с этим они избирательно действуют на периферические (Н1-гистаминовые) и не влияют на центральные (Н1-гистаминовые, ацетилхолиновые и серотониновые) рецепторы. Как результат, препараты характеризуются минимальным седативным эффектом при использовании в терапевтических дозах. Правда, у некоторых особенно чувствительных пациентов все-таки может наблюдаться умеренная сонливость.

По сравнению с первым поколением ЛС этой группы демонстрируют более длительное действие при столь же быстром наступлении клинического эффекта. Пролонгация обеспечивается за счет более активного связывания ЛС с белками крови благодаря кумуляции препаратов и их метаболитов в организме и замедленного выведения.

Таблица 2. Антигистаминные ЛС второго поколения

МНН	Торговое наименование
Акривастин	Семпрекс
Диметинден	Фенистил
Азеластин	Аллергодил, Аллергодил С
Левокабастин	Реактин, Визин Алерджи
Лоратадин	Ломилан Соло, Кларисенс, Ломилан, Лоратадин-Хемофарм, Эролин, Кларотадин, Алерприв
Эбастин	Кестин

Большое преимущество антигистаминных ЛС второго поколения — сохранение их эффективности при длительном применении.

Основные побочные реакции препаратов этой группы связаны с негативным влиянием на сердечную мышцу. Они способны блокировать калиевые каналы миокарда, что ассоциируется с удлинением интервала QT и нарушением сердечного ритма. Риск увеличивается при сочетании антигистаминных средств второго поколения с противогрибковыми (кетоконазол и интраконазол) препаратами, макролидами (эритромицин и кларитромицин), антидепрессантами (флуоксетин, сертралин и пароксетин), при выраженных нарушениях функции печени, а также при употреблении грейпфрутового сока.

Недостатком этой группы ЛС является отсутствие парентеральных лекарственных форм. Некоторые из них (азеластин, левокабастин) выпускаются в лекарственных формах для местного применения.

Третий не лишний

К антигистаминным средствам третьего поколения (табл. 3) относят фексофенадин, цетиризин и дезлоратадин. Они являются фармакологически активными метаболитами терфенадина (в настоящее время нет в Госреестре ЛС), гидроксизинаи лоратадина соответственно.

Данная группа ЛС принципиально отличается от своих предшественников тем, что эти препараты представляют собой активные метаболиты антигистаминных препаратов предыдущих поколений. Их фармакологическое действие, хотя и наступает позже (примерно через час после приема препарата), более выраженное, а его продолжительность значительно выше, чем у исходных соединений. Период полувыведения и продолжительность лечебного действия также выше, чем у препаратов-предшественников. Они лишены кардиотоксического действия даже при назначении в высоких дозах. И это главное их преимущество.

Кроме того, активные метаболиты обладают более широким спектром действия. Они тормозят выделение цитокинов и хемокинов, уменьшают экспрессию молекул адгезии, подавляют хемотаксис и активацию эозинофилов, образование супероксидных радикалов, снижают гиперреактивность бронхов и выраженность аллерген-индуцированного бронхоспазма. В связи с этим применение антигистаминных препаратов третьего поколения более оправданно при долговременной терапии аллергических заболеваний, в патогенезе которых значительную роль играют медиаторы поздней фазы аллергического воспаления.

Таблица 3. Антигистаминные средства третьего поколения

МНН	Торговое наименование
Фексофенадин	Телфаст, Фексофаст, Гифаст, Фексадин, Аллегра, Аллерфекс
Дезлоратадин	Лордестин, Эзлор, Эриус, Дезал
Цетиризин	Летизен, Цетрин, Цетиринакс, Зодак, Цезера, Зетринал, Зенаро, Цетиризин Гексал, Парлазин

Кто следующий?

Поиск новых антиаллергических средств привел к созданию селективных антагонистов лейкотриенов и ЛС на основе кромоглициевой кислоты (табл. 4). Антагонисты лейкотриенов зафирлукаст и монтелукаст уже успешно применяются для профилактики приступов при легкой и средней тяжести течения бронхиальной астмы. Эффект развивается через неделю приема. При назначении препаратов отмечены побочные эффекты: диспепсия, головные боли, повышение уровня трансаминаз в плазме крови.

Таблица 4. Антиаллергические препараты, эффект которых не связан с блокированием Н1-гистаминовых рецепторов

МНН	Торговое наименование
Зафирлукаст	Аколат
Монтелукаст	Мокаста, Монакс, Монлер, Монтелар, Симплаер, Синглон, Сингулекс, Экталуст
Кромоглициевая кислота	Аллерго-Комод, Интал, Ифирал, Кром-аллерг, Кромогексал, Кромоглин, Лекролин, Налкром, Хай-кром

Первым препаратом-стабилизатором мембран тучных клеток была кромоглициевая кислота. Это ЛС плохо всасывается, поэтому побочные эффекты его минимальны. Очень редко в начале лечения может возникать чувство раздражения слизистой оболочки носа, еще реже — покашливание, чувство стеснения в груди. Кромоглициевую кислоту можно вводить непосредственно перед контактом с аллергеном. При хроническом аллергическом насморке она эффективно снижает тяжесть симптомов и устраняет необходимость в антигистаминных средствах. Может служить средством профилактики сезонной аллергии. К сожалению, препарат не всегда эффективен, но определить это можно только проведением пробного четырехнедельного курса терапии.

Способность снижать секрецию медиаторов тучными клетками в определенной степени выражена и у некоторых антагонистов медиаторов аллергии, например кетотифена (Задитен, Дальтифэн, Кетотифен). Он блокирует Н1-рецепторы, восстанавливает чувствительность β 2-адренорецепторов к агонистам, снижает секрецию медиаторов тучными клетками и базофилами, оказывает тормозящее влияние на активность лейкотриенов и фактора активации тромбоцитов. Эффект препарата проявляется не сразу, а на фоне непрерывного применения в течение 3–6 мес.