Акромегалия: современные подходы к диагностике и лечению

Акромегалия — тяжелое нейроэндокринное заболевание, вызванное хронической избыточной секрецией гормона роста у людей, чей физиологический рост уже закончился. Оно характеризуется патологическим диспропорциональным ростом костей, хрящей, мягких тканей, внутренних органов, а также нарушением функционального состояния сердечно-сосудистой и легочной систем, периферических эндокринных желез, различных видов метаболизма.

Разнообразие клинических симптомов и развивающихся осложнений акромегалии обусловлено непосредственным анаболическим эффектом гормона роста и инсулиноподобного фактора роста 1 ( ИРФ-1) на мышечную, хрящевую, костную ткань. В развитии симптомов большое значение имеет воздействие гормона роста (соматотропина, СТГ) и ИРФ-1 на различные обменные процессы. В частности, эти биологически активные эндогенные вещества стимулируют липолиз, оказывают противоположные действию инсулина эффекты (замедление периферической утилизации глюкозы, активизация ее печеночной продукции и др.).

Многообразные осложнения акромегалиии приводят к тому, что частота смертности больных этим заболеванием в 4–5 раз превышает таковую в общей популяции. Только максимально раннее выявление заболевания, обеспечение стабильного гормонального контроля благодаря применению современных методов лечения гарантируют таким больным оптимальное качество жизни.

Диагностика

Диагноз акромегалии подтверждается по результатам лабораторного определения уровня СТГ в крови. Однако при их интерпретации следует помнить, что существует ряд состояний и заболеваний (инсулинозависимый СД, хронические заболевания почек, недоедание или длительное голодание), при которых может отмечаться ложное повышение этого показателя.

В настоящее время золотым стандартом в лабораторной диагностике акромегалии является оральный глюкозотолерантный тест (ОГТТ). Показано, что прием глюкозы (75 г) вызывает снижение уровня СТГ вплоть до минимально определяемого у 94% здоровых лиц, но не у больных акромегалией. При проведении теста забор крови проводится натощак, а также каждые 30 мин в течение 2–3 ч после приема глюкозы. При активной стадии заболевания тест считается положительным, если отсутствует снижение гормона роста ниже 1 нг/мл (2,7 мЕд/л). Такая реакция отмечается у большинства больных, у 40% лиц с данным заболеванием отмечается парадоксальный подъем уровня СТГ в ответ на гипергликемию.

При оценке результатов ОГТТ рекомендуют учитывать такие параметры, как пол, возраст, ИМТ, соотношение талия/бедро. Базальный и минимальный уровни СТГ значительно выше у женщин, чем у мужчин. Выявлена отрицательная корреляция возраста, ИМТ и соотношения талия/бедро с базальным и минимальным уровнями СТГ. Кроме того, на результаты ОГТТ оказывают влияние половые стероиды, поэтому для правильной интерпретации данных тест у женщин предпочтительно проводить в ранней фолликулиновой фазе менструального цикла.

По мнению многих авторов, наилучшим диагностическим маркером, подтверждающим хроническую гиперпродукцию СТГ, является уровень ИРФ-1 в плазме крови. Он не подвержен колебаниям в течение короткого периода времени, и даже незначительно повышенная продукция СТГ сопровождается высоким уровнем ИРФ-1. В то же время величина этого показателя зависит от пола и возраста, а также от характера питания. Изменение уровня ИРФ-1 (вплоть до нормального значения, соответствующего данному полу и возрасту) возникает при недостаточности питания любого происхождения, голодании, тяжелых заболеваниях печени. Кроме того, установлено, что применение оральных (но не трансдермальных) эстрогенсодержащих препаратов снижает уровень ИРФ-1, поэтому рекомендовано с осторожностью интерпретировать результаты лабораторных тестов у женщин, получающих заместительную гормональную терапию.

Главной причиной акромегалии (более 95%) является возникновение СТГ-продуцирующей опухоли (соматотропиномы) гипофиза. Основной метод инструментальной диагностики этого новообразования — МРТ. Отсутствие лучевой нагрузки и возможность применения данного метода многократно особенно ценны для динамического наблюдения за опухолями гипофиза на фоне проводимого лечения.

Хирургическое лечение

Имеет ряд преимуществ по сравнению с другими методами, главное из них — быстрота наступления эффекта. В случае успешной (радикальная) операции уже в раннем послеоперационном периоде отмечается нормализация ответа СТГ на введение глюкозы, а в период от нескольких недель до 2–3 месяцев — нормализация уровня ИРФ-1.

Удаление соматотропиномы гипофиза позволяет ликвидировать так называемые «масс-эффекты», развившиеся у пациента вследствие давления опухолевой массы: зрительные, различные неврологические нарушения, головные боли, нередко являющиеся ведущей жалобой.

Решающие факторы успеха оперативного вмешательства — это размер и характер распространения опухоли. К сожалению, у большинства пациентов эти факторы неблагоприятные вследствие позднего выявления заболевания.

Улучшить результаты хирургического лечения и препятствовать возникновению рецидива может лучевая терапия.

Лучевая терапия

Применяется для контроля опухолевой массы. Для этих целей используются дистанционная гамма-терапия и различные виды стереотаксической радиохирургии (узкофокусированные методы).

Традиционная дистанционная гамма-терапия приводит к достижению ремиссии заболевания у 30–50% больных в сроки 5–10 лет и у 75% — через 15 лет после облучения. Этот вид лучевой терапии обладает значительными недостатками. К ним относится возможность поражения окружающих тканей мозга и зрительных нервов, а также развитие гипопитуитаризма (снижение продукции гормонов гипофиза), которое требует проведения заместительной гормональной терапии.

Помимо указанных осложнений возникает поражение сосудов головного мозга, что в 2–4 раза увеличивает риск инсульта. Есть предположения, что лучевая терапия может приводить к нейропсихологическим изменениям, нарушению когнитивных функций ЦНС: снижению памяти, депрессии и т. д.

В настоящее время для минимизации воздействия на окружающие здоровые ткани и уменьшения побочных эффектов предпочтение отдается узкофокусированным методикам лучевого воздействия. Однако, несмотря на лучший профиль безопасности, они не повышают эффективность лечения по сравнению с традиционной дистанционной гамма-терапией.

Лучевая терапия как первичный метод лечения применяется только при невозможности хирургического лечения либо при категорическом отказе от него больного, как дополнительный метод — при агрессивных опухолях гипофиза с инвазией в окружающие структуры. Она также показана пациентам, резистентным к терапии аналогами соматостатина, либо при наличии серьезных противопоказаний к их применению.

Фармакотерапия

В настоящее время препараты первой линии в лечении акромегалии — длительно действующие аналоги соматостатина. Толчком к их созданию явилось открытие в 1972 г. гипоталамического фактора, подавляющего секрецию гормона роста и названного позднее соматостатином. В 1979 г. был осуществлен синтез его аналога октреотида, вошедшего в клиническую практику с 1984 г. Неудобство применения этого препарата связано с необходимостью часто выполнять инъекции. В 1993 г. был создан качественно новый препарат ланреотид, годом позже — пролонгированная форма октреотида Сандостатин ЛАР. Терапия ланреотидом и Сандостатином ЛАР в 47–81% случаев приводит к полному исчезновению основных клинических симптомов заболевания. По мере накопления результатов клинических исследований было показано, что длительная терапия аналогами соматостатина эффективна не только в качестве дополнительного лечения к неудачному хирургическому вмешательству и (или) лучевой терапии, но является высокоэффективным методом первичной терапии акромегалии.

С начала 2000 г. в практику лечения акромегалии вошел препарат пегвисомант (Сомаверт, фирма Пфайзер; не зарегистрирован в России), являющийся генно-инженерным аналогом эндогенного гормона роста. Один из самых важных его эффектов — способность к коррекции различных метаболических нарушений, которые всегда имеются у больных акромегалией и являются основной причиной их инвалидизации и повышенной смертности. Согласно последним международным консенсусам, данный препарат в качестве монотерапии показан пациентам, не чувствительным к терапии длительно действующими аналогами соматостатина.

Препарат пасиреотид, представляющий собой мультилигандный аналог соматостатина, в виде пролонгированной формы (пасиреотид ЛАР) прошел успешные клинические испытания и в качестве препарата второй линии может быть применен пациентам со сниженной чувствительностью к терапии октеротидом либо ланреотидом пролонгированного действия.

Перспективы

Поиски более эффективного медикаментозного лечения акромегалии продолжаются. В случае неоперабельных опухолей гипофиза, резистентных к терапии аналогами соматостатина, предлагается применение препарата, представляющего собой комбинацию длительно действующего аналога соматостатина и радиоактивного изотопа Y90. Представлены первые результаты in vitro по эффективности β-интерферона. Для того чтобы получить эффективный препарат с выраженной антипролиферативной активностью, произведены первые исследования in vitro по изучению действия эверолимуса, применяемого в онкологической практике.

Изучается возможность применения темозоломида (алкилирующее вещество, вызывающее повреждение ДНК и способствующее тем самым гибели опухолевых клеток) в отношении агрессивных СТГ-продуцирующих аденом гипофиза, устойчивых к стандартной терапии.

Разработан пероральный октреотид, при котором используется временный усилитель проницаемости с целью улучшения всасывания в кишечнике.

Новые терапевтические подходы в лечении ранних стадий заболевания включают в перспективе применение олигонуклеотида, состоящего из 20 оснований, который связывается с иРНК рецептора гормона роста и ингибирует трансляцию рецепторного белка.

Разрабатывается препарат, представляющий собой химерную молекулу ботулинического токсина и соматолиберина (рилизинг-гормон гормона роста).

За последние десятилетия благодаря совершенствованию нейрохирургической техники и созданию высокоэффективных ЛС достигнут явный прогресс в лечении акромегалии. Дальнейший прогресс науки приведет к получению еще более эффективных препаратов, доступных к применению у больных, что позволит в конечном итоге добиться полного контроля над заболеванием.