Лекарственное поражение печени: кто в зоне риска?

Любое лекарственное средство, растительный препарат или биологически активная добавка могут привести к развитию лекарственного поражения печени (ЛПП).

Наиболее часто лекарственное поражение печени вызывают:

гормональные контрацептивы, препараты эстрогена, прогестерона;

анаболические стероиды,

антибактериальные препараты;

нестероидные противовоспалительные препараты (чаще парацетамол и диклофенак),

системные противогрибковые и противотуберкулезные препараты.

80 процентов составляет вероятность лекарственного поражения печени при приеме 6 препаратов

Растительные средства, провоцирующие поражение печени:

большой чистотел,

солодка,

александрийский лист,

дубровник,

окопник,

шлемник,

китайские, индийские и тайские препараты растительного происхождения для снижения веса и очищения организма.

Распространенность лекарственных поражений печени год от года увеличивается. Это связано с простотой доступа населения к медикаментам, появлением в продаже большого количества безрецептурных средств, агрессивной рекламой при отсутствии адекватной информации о возможном побочном действии.

Среди пациентов в возрасте старше 40 лет 50 % случаев гепатита являются лекарственно-индуцированными.

В общей медицинской практике лекарственное поражение печени встречается с частотой, как минимум, 1 случай на 1000 пролеченных пациентов и составляют 10% всех побочных реакций лекарств. Однако истинная распространенность лекарственного поражения печени намного выше. Большая часть неуточненных по этиологии гепатитов и циррозов также является проявлением ЛПП.

Факторы риска

Факторы риска лекарственного поражения печени у разных категорий пациентов многообразны.

К ним относятся:

1. Доза и потенциальная гепатотоксичность лекарств.

2. Полипрагмазия.

3. Нерациональные сочетания лекарств, являющиеся причиной 35% поражений печени.

4. Генетическая предрасположенность, обусловленная различиями активности ферментов печени, метаболизирующих лекарственные препараты.

5. Пол и возраст. Особенно часто лекарственные поражения печени встречаются у женщин, особенно в период беременности и менструации, а также у лиц старше 50 лет, поскольку у пожилых замедляется выведение лекарств из организма из-за снижения кровотока в печени и активности инактивирующих лекарства ферментов.

Чувствительность печени к лекарственным препаратам у различных категорий пациентов:

женщины в постменопаузе — печень особенно чувствительна к НПВП;

молодые пациенты — к парацетамолу и аспирину;

пожилые — к противотуберкулезным препаратам, нитрофуранам и антибиотикам.

У детей лекарственные поражения печени развиваются редко.

Антибактериальные препараты, чаще всего вызывающие лекарственное поражение печени:

амоксициллин/клавуланат,

цефтриаксон,

кларитромицин,

азитромицин,

тетрациклины,

аминосалицилаты,

фторхинолоны.

6. Исходная патология печени:

стеатоз печени, увеличивающий вероятность ее повреждения при оксидативном стрессе, а также повышающий чувствительность органа к эндотоксинам, цитокинопосредованному повреждению и ишемии. В итоге пациенты с неалкогольным стеатозом печени, например больные сахарным диабетом, ожирением и метаболическим синдромом, в большей степени подвержены развитию ЛПП;

наследственные гепатозы (болезнь Вильсона — Коновалова, гемохроматоз, дефицит α₁-антитрипсина, пигментные гепатозы);

поражение печени вирусами гепатитов В, С, цитомегаловирусом, вирусами Эпштейна — Барр, простого герпеса;

патология печени, протекающая с печеночной недостаточностью, способствующей нарушению метаболизма лекарств в печени;

патология печени, сопровождающаяся холестазом, который способствует накоплению лекарств и метаболитов в печени.

7. Тяжелые заболевания сердечно-сосудистой, дыхательной, эндокринной систем и почек, сопровождающиеся нарушением функций пораженных органов.

8. Перенесенная кардиохирургическая операция с искусственным кровообращением, способствующая ишемизации ткани печени.

9. Алкоголь.

10. Бедное животными белками питание, особенно сочетающееся с гипоальбуминемией, при которой меняется кинетика лекарственного средства. Этот фактор риска имеет особое значение для пациентов, злоупотребляющих алкоголем, людей, придерживающихся всевозможных ограничительных диет (вегетарианство и т. п.) или строго соблюдающих религиозные посты.

11. К группам риска по развитию лекарственного поражения печени относятся беременные женщины, особенно страдающие различными формами гестозов, жировым гепатозом, внутрипеченочным холестазом беременных, принимавшие до наступления беременности пероральные контрацептивы, перенесшие процедуру экстракорпорального оплодотворения (ЭКО).

Наблюдаемый в последнее время рост случаев лекарственного поражения печени в период беременности обусловлен, прежде всего, увеличением количества назначаемых беременным (подчас необоснованно) лекарств и БАД. В литературе появились данные о том, что потенциально фатальное осложнение, наблюдаемое у беременных, — острый жировой гепатоз беременных — в 21% случаев ассоциируется с приемом лекарств.

Механизм действия

Выделяют четыре основных механизма патологического действия лекарств на печень:

прямое токсическое действие лекарств на гепатоциты;

токсическое действие метаболитов ЛС;

иммуноаллергическое поражение печени;

идиосинкразия.

Прямые гепатотоксические эффекты лекарств определяются их дозой, поэтому негативный эффект обычно предсказуем, и в ряде случаев имеется теоретическая возможность профилактики ЛПП.

Прямые гепатотоксические реакции развиваются по цитолитическому, холестатическому или смешанному варианту с соответствующей клинической манифестацией.

Цитолитическим эффектом обладают НПВП, антиаритмики, статины, цитостатики, антибактериальные препараты (в т. ч. противотуберкулезные).

Холестатический эффект чаще всего оказывают пероральные контрацептивы, анаболические стероиды, цефтриаксон, фибраты, противосудорожные препараты, антидепрессанты.

Смешанные формы прямых гепатотоксических реакций наблюдаются при использовании НПВП, аспирина, никотиновой кислоты, аминосалицилатов, сульфаниламидов, хинидина, аллопуринола, вальпроевой кислоты и противоопухолевых препаратов.

Биохимические критерии прямых гепатотоксических эффектов лекарств

Гепатотоксическая реакция	Отклонения показателей крови

Цитолитическая	АЛТ ≥ 5 норм, АЛТ/ЩФ ≥ 5 норм; повышение ЛДГ, билирубина (преимущественно прямой фракции)

Холестатическая	ЩФ ≥ 2 норм, АЛТ/ЩФ < 2 норм; повышение ГГТП, холестерина, билирубина (преимущественно прямой фракции), желчных кислот в крови

Смешанная	АЛТ ≥ 2 норм, ЩФ ≥ 2 норм, 5 норм ≤ АЛТ/ЩФ ≥ 2 норм; повышение ГГТП, холестерина, билирубина (преимущественно прямой фракции), а также признаки мезенхимально-воспалительного синдрома (повышение СОЭ, СРБ, глобулинов, титра аутоантител)

Лекарственные поражения печени, связанные с токсическим действием метаболитов ЛС, обычно непредсказуемы. В их развитии имеет значение снижение активности ферментных систем гепатоцита под влиянием активных метаболитов лекарств. При этом нарушается детоксикационная, белоксинтетическая функции печени, повреждаются клеточные и субклеточные мембраны ввиду снижения их резистентности. Иногда данная группа лекарственного поражения печени рассматривается в рамках идиосинкразии.

Идиосинкразия — состояние, при котором возникает необычная (как правило, бурная) реакция на попадание в организм тех или иных веществ, не вызывающих у большинства людей никаких патологических явлений.

В случае тяжелой идиосинкразии уровень летальности при невозможности трансплантации печени или применения органозамещающих технологий достигает 80%. Генетическая предрасположенность объясняет возможность повторного развития идиосинкразии при применении того же или аналогичного по структуре препарата.

Иммуноаллергические лекарственные поражения печени характеризуются поражением печени из-за аллергических реакций на лекарства по типу гиперчувствительности замедленного типа.

Иммуноаллергические лекарственные поражения печени развиваются через 2–4 нед. лечения НПВП, антитиреоидными, противосудорожными средствами, препаратами хинина.

Клиническая симптоматика: от умеренно активных до высокоактивных форм острого гепатита, с выраженной желтухой, артритом, васкулитом, эозинофилией и гемолизом.

Отмечается гранулематозное поражение печени в сочетании с системными проявлениями. Процесс может приобрести аутоиммунный характер с образованием антиядерных и антимикросомальных антител — так называемый аутоиммунный вариант лекарственного гепатита, при котором, в отличие от аутоиммунного гепатита, воспаление в печени может исчезать после отмены лекарственного препарата.