Глюкокортикостероиды: клиническая фармакология

Глюкокортикостероиды (ГКС) — стероидные гормоны, которые вырабатываются в коре надпочечников. Термин глюкокортикостероид подчеркивает их способность стимулировать отложение гликогена в печени и глюконеогенез. В коре надпочечников синтезируются два ГКС: кортизон и гидрокортизон (кортизол).

Кортизон — биологически неактивное соединение, которое в печени превращается в гидрокортизон. Этот термин относится также к полусинтетическим препаратам, таким как преднизолон, дексаметазон и др., которые представляют собой производные гидрокортизона, наиболее активного природного ГКС. Контроль за продукцией ГКС осуществляет гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система. Основной орган в регуляции синтеза ГКС — гипоталамус, который реагирует на два стимула: уровень гидрокортизона в плазме крови и стресс.

Все стероидные гормоны продуцируются из холестерина. Выработка стероидов корой надпочечников находится под влиянием гипофизарного гормона АКТГ, который активирует синтез стероидогенных ферментов. Содержание гормонов коры надпочечников в крови зависит от времени суток, времени года, возраста, пола, фазы сна, физических нагрузок.

Максимальный выброс АКТГ происходит между 4 и 6 ч утра, а пик кортизола регистрируется в 8 ч. В послеполуденное время продукция кортикостероидов снижается и достигает минимальных значений в позднее вечернее и ночное время. Выброс АКТГ и кортизола происходит периодически с интервалами между пиками 30–120 мин, т. е. эти гормоны обладают импульсной секрецией. Максимальные по амплитуде импульсы секреции приходятся на утро, минимальные — на вечер и ночь.

За открытие глюкокортикоидных гормонов и создание на этой основе глюкокортикоидных препаратов группа исследователей во главе с ревматологом Ф. Хенчем (США) в 1950 г. была удостоена Нобелевской премии по медицине и физиологии.

Уровень кортизола более высокий перед завтраком, обедом и ужином при высокой индивидуальной вариабельности. Прием пищи сопровождается снижением его уровня. У молодых женщин выявлена более низкая среднесуточная концентрация кортизола по сравнению с мужчинами аналогичного возраста. Кроме того, у представительниц слабого пола возвращение уровня кортизола к минимальному после утреннего подъема происходит быстрее, чем у мужчин. Любое психоэмоциональное напряжение сопровождается увеличением секреции кортизола. Физические воздействия (травма, холод, радиация, обезвоживание организма, большие физические нагрузки), являясь стрессорными факторами, сопровождаются нарушением суточного ритма кортизола и АКТГ, повышением их секреции.

Таким образом, уровень функциональной активности клеток коры надпочечников непостоянен в течение суток, зависит от действия физиологических и стрессорных факторов.

Основной глюкокортикоид — кортизол — секретируется в свободной форме. Попадая в кровь, он связывается с белками плазмы. До 94% циркулирующего кортизола находится в связанной с белками форме, биологической активностью обладает лишь свободный гормон. Основной белок, который связывает кортизол, — транскортин (или кортикостероидсвязывающий глобулин). Небольшая часть кортизола связывается с альбумином, который имеет низкую аффинность, но значительную емкость. Все основные реакции метаболизма кортикостероидов происходят в печени. Второе место в трансформации гормонов занимают почки.

Механизм действия

1. ГКС стимулируют синтез белка в печени, распад белка в периферических тканях, мышцах, коже, фибробластах, в меньшей степени — в мозге и сердечной мышце. Избыток ГКС приводит к потере азота.

2. Увеличивают липолиз, содержание в крови жирных кислот, липопротеинов, в результате снижения процесса захвата глюкозы и ее метаболизма. Избыток ГКС усиливает аппетит и увеличивает отложение жировой ткани. Неравномерное распределение жировой ткани связано с повышением чувствительности к инсулину в одних частях тела, где накапливается жир, и действием ГКС в других местах, где начинает преобладать липолиз под их действием.

3. Оказывают ингибирующее действие на воспалительный процесс и иммунную систему. Противовоспалительный эффект гормонов обусловлен подавлением движения лейкоцитов к очагу воспаления, супрессией иммунокомпетентных клеток в очаге воспаления. Также ГКС влияют на функцию макрофагов, продукцию антител. Они способствуют высвобождению и действию простагландинов, лейкотриенов, интерлейкинов, кининов, блокируют высвобождение гистамина. Введение ГКС вызывает лимфоцитопению, моноцитопению, эозинопению.

4. Подавляют продукцию тестостерона в результате снижения секреции лютеинизирующего гормона и прямого действия стероидов на клетки Лейдига семенников. Задерживают половое развитие у девочек.

5. Способствуют развитию остеопороза, т. к. уменьшают реабсорбцию кальция и фосфора в почках. При избытке ГКС развивается гиперкальциурия, которая формирует отрицательный кальциевый баланс и, как следствие, вторичный гиперпаратиреоз. Повышать секрецию паратгормона они могут и прямым путем. Стероиды блокируют ингибирующее действие кальцитонина на процесс резорбции.

6. Подавляют линейный рост ребенка, замедляют формирование скелета.

7. Участвуют в регуляции сосудистого тонуса путем непосредственного действия на гладкую мускулатуру и эндотелиальные клетки кровеносных сосудов. Стероиды подавляют синтез и активность вазодилататоров, приводя к повышению АД, оказывают положительное инотропное действие на левый желудочек сердца.

8. В больших количествах способствуют развитию катаракты.

9. Обеспечивают устойчивость организма к стрессовым ситуациям.

10. Модулируют чувствительность рецепторов к другим гормонам.

Фармакокинетика

Эффект ГКС основан на взаимодействии с внутриклеточными рецепторами, которые связывают стероид. Комплекс глюкокортикоид рецептор проникает в ядро и вызывает экспрессию или депрессию матричной РНК. В результате изменяется синтез белка.

В зависимости от пути получения глюкокортикоидные препараты подразделяются на естественные (гидрокортизон, кортизон) и синтетические аналоги ГКС (преднизолон, метилпреднизолон, триамцинолон, дексаметазон, бетаметазон).

Активность ГКС определяется абсорбцией, распределением в организме, уровнем метаболического клиренса, концентрацией в тканях-мишенях, аффинностью рецепторов. При пероральном пути введения большинство ГКС абсорбируются до 80%, проходят через слизистые оболочки и гистогематические барьеры. Исключение составляют триамцинолон, дексаметазон, бетаметазон, в состав которых входит фтор. Именно фтор обеспечивает более длительное их действие.

Синтетические ГКС, в отличие от естественных, связываются с белками плазмы крови лишь на 60%, преимущественно с альбуминами. Более высокая биологическая активность синтетических ГКС и более высокий риск нежелательных эффектов обусловлен тем, что свободная фракция составляет 40%.

Биотрансформация синтетических ГКС происходит значительно медленнее, чем естественных, поэтому период их полуэлиминации длиннее. Синтетические ГКС сильнее подавляют секрецию АКТГ.

Различные препараты ГКС обладают глюкокортикоидной и минералокортикоидной активностью, но в разном соотношении (табл. 1).

Таблица 1. Сравнительная характеристика ГКС

Препарат	Таблети-рованная форма, мг	Сравнительная активность, отн. ед.		Период полураспада (Т_1/2) в плазме, ч	Период полувыведения (Т ½ биоэффекта), ч	Особые свойства
Препарат	Таблети-рованная форма, мг	глюкокорти- коидная (противо- воспалительная)	минерало-кортикоидная (сользадержи-вающая)	Период полураспада (Т_1/2) в плазме, ч	Период полувыведения (Т ½ биоэффекта), ч	Особые свойства
Кортизол (гидрокортизон)	20	1	1	0,5–2	8–12	Идентичен природному
Кортизон	25	0,8	1	0,5–2	8–12	Биологически неактивен, в печени превращается в кортизол
Преднизолон	5	4	0,5	2–4	18–36	Стандартный препарат для фармакодинамической терапии
Метилпреднизолон (урбазон, метипред, медрол)	4	5	0,1	2–4	18–36	Меньшая, чем у преднизолона, стимуляция аппетита и побочное влияние на ЖКТ
Триамцинолон (кетакорт, кеналог)	4	5	0,05	3,5	24–48	Опасность развития миопатии
Дексаметазон (фортекортин)	0,5	30	0,05	5	36–54	Самый сильный ингибитор секреции АКТГ гипофизом
Кортинефф (флоринеф)	0,1	15	150	0,5–2	18–36	При дозе до 0,5 мг/сут. глюкокортикоидной активностью можно пренебречь

Способ применения

Глюкокортикоидные препараты различаются и в зависимости от пути применения. Они могут вводиться:

внутривенно: гидрокортизон гемисукцинат, гидрокортизон фосфат, преднизолон фосфат, дексаметазон фосфат;

внутрисуставно: гидрокортизон ацетат, преднизолон гексацетонид, бетаметазон ацетат, метилпреднизолон фосфат;

ингаляционно: беклометазон дипропионат, триамцинолон ацетат, флунизолид;

трансдермально: триамцинолон ацетат, бетаметазон валерат, триамцинолон ацетонид.

Показания к применению

надпочечниковая недостаточность;

врожденная дисфункция коры надпочечников;

тиреоидиты (подострый тиреоидит);

аллергические заболевания;

артриты;

бурситы;

заболевания крови: приобретенная анемия, аутоиммунная гемолитическая анемия, множественная миелома, лимфобластная лейкемия, аллергическая пурпура, идиопатическая тромбоцитарная пурпура;

заболевания соединительной ткани: системная красная волчанка, полимиозит, ревматоидный артрит, гигантоклеточный артериит;

заболевания глаз воспалительной и аллергической природы;

заболевания ЖКТ: глютеновая энтеропатия, болезнь Крона, язвенный колит, подострый некроз печени;

саркоидоз;

инфекции;

неврологические заболевания;

заболевания легких: бронхиальная астма, респираторный дистресс-синдром новорожденных;

заболевания почек: некоторые нефротические синдромы;

аллергические и воспалительные заболевания кожи;

трансплантация органов для предупреждения отторжения.

Виды ГКС-терапии

Существуют три вида глюкокортикоидной терапии:

возмещающая;

супрессорная;

фармакодинамическая.

Необходимость в возмещающей терапии ГКС возникает при первичной надпочечниковой недостаточности, при которой назначают естественные ГКС, обладающие глюко- и минералокортикоидной активностью. При вторичной надпочечниковой недостаточности назначают синтетические ГКС без минералокортикоидной активности. Вводят препараты с учетом их суточного ритма образования: 2/3 дозы утром, 1/3 — в 14–15 ч.

Супрессорная терапия ГКС применяется при врожденной дисфункции коры надпочечников. Цель терапии — уменьшить секрецию андрогенов надпочечниками. При простой вирильной и постпубертатной формах назначают лечение ГКС, при сольтеряющей форме — ГКС в сочетании с минералокортикоидами. Наиболее часто применяют кортеф, преднизолон. Детям синтетические ГКС лучше не назначать из-за задержки роста на фоне их приема. При сольтеряющей форме эффективен минералокортикоид — кортинефф в дозе 20–200 мкг. Адекватность терапии оценивается по регрессу симптоматики, нормальному росту, развитию ребенка, уровню 17-оксипрогестерона, андрогенов.

Фармакодинамическую терапию ГКС проводят при воспалительных и аллергических заболеваниях. Выделяют интенсивную, лимитирующую и долговременную фармакодинамическую терапию.

Интенсивная фармакодинамическая терапия используется при состояниях, которые угрожают жизни пациента — шок, астматический статус, ожоговая болезнь, отек легкого, отек мозга. Назначаются препараты без минералокортикоидной активности в больших дозах (5 мг/кг в сутки). При отсутствии эффекта дозу увеличивают на 25–50% каждые 2–4 ч. При устранении острого состояния препараты отменяют одномоментно.

Лимитирующая фармакодинамическая терапия применяется при хронических воспалительных процессах в течение месяцев в дозах 2–5 мг/кг в сутки с учетом циркадного ритма. При достижении клинической положительной динамики ГКС отменяют постепенно, чтобы не вызвать обострения основного заболевания и не допустить синдрома отмены.

Для снижения угнетающей способности ГКС на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему применяются схемы прерывистого назначения:

альтернирующая. Утром назначают 2 суточные дозы, а на следующий день препарат не применяют;

интермиттирующая. Пациенту 3–4 дня дают препарат, затем 3–4 дня делают перерыв;

пульс-терапия. Раз в неделю пациенту вводят большую дозу — не менее 1 г, а в последующие дни назначают маленькие дозы.

Долговременная фармакодинамическая терапия может длиться годами при лечении хронических заболеваний. Доза глюкокортикоидов при этом немного превышает физиологическую (2,5–10,0 мг/сут). Назначают внутрь с учетом циркадного ритма. Отменяют препараты очень медленно.

Противопоказания и побочные эффекты

Противопоказаниями для применения ГКС служат язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, остеопороз, синдром Иценко — Кушинга, склонность к тромбоэмболии, почечная недостаточность, тяжелая артериальная гипертензия, системные микозы, вирусные инфекции, паразитарные заболевания, период вакцинации, активная форма туберкулеза, глаукома, тромбофлебит, полиомиелит, продуктивная симптоматика при психических заболеваниях, повышенная чувствительность к препаратам.

К побочному действию ГКС относятся экзогенный синдром Иценко — Кушинга, снижение иммунитета, язвы желудка, замедление регенерации ран, склонность к тромбозам, глаукома и катаракта, тератогенный эффект, гиповитаминозы, стероидный диабет, синдром отмены.

Лекарственное взаимодействие

Антациды уменьшают всасывание ГКС при приеме внутрь. Барбитураты, гексамидин, дифенин, карбамазепин, димедрол и рифампицин ускоряют, а изониазид и эритромицин замедляют биотрансформацию ГКС в печени. ГКС усиливают элиминацию салицилатов, дигитоксина, пенициллина и левомицетина.

Несмотря на повышение синтеза факторов свертывания крови под влиянием ГКС и вызываемую ими гиперкоагуляцию, непрямые антикоагулянты, фибринолитики и НПВС в сочетании с ГКС могут приводить к геморрагическим осложнениям. Это связано с ульцерогенным и эрозивным действием ГКС в ЖКТ. Усиливая противовоспалительное действие ГКС, НПВС повышают риск развития язв в пищеварительном тракте.

Диуретики и амфотерицин в сочетании с ГКС повышают опасность развития гипокалиемии. При назначении диуретиков вместе с ГКС возможно также усиление мочегонного эффекта, но иногда, наоборот, наблюдается задержка натрия.

Есть данные о влиянии фенобарбитала и фенитоина на метаболизм ГКС. Эти препараты повышают активность печеночных микросомальных ферментов, которые участвуют в метаболизме кортикостероидов. В результате увеличивается клиренс и снижается эффективность стероидов. Такое же действие оказывает и одновременное с кортикостероидами назначение салицилатов и кумариновых антикоагулянтов.

Трициклические антидепрессанты в сочетании с ГКС могут повышать внутриглазное давление, что опасно для пациентов с глаукомой. При длительном применении снижается противоглаукомный эффект антихолинэстеразных препаратов.

Теофиллин, стимулируя высвобождение эндогенных катехоламинов и сенсибилизируя сердечную мышцу в отношении симпатомиметических средств, в сочетании с ГКС способствует развитию соответствующих осложнений — тахикардии, аритмии.

При длительном совместном применении ГКС с азатиоприном повышается риск возникновения миопатии, катаракты и других побочных эффектов.

Имеются данные об ослаблении действия циклофосфана при одновременном применении его с ГКС. Это объясняется замедлением биотрансформации и уменьшением образования активных метаболитов циклофосфана.

ГКС снижают гипогликемизирующий эффект сахароснижающих лекарственных средств, повышают толерантность к этиловому спирту, хотя уровень алкоголя в крови не изменяют.

Обобщенный вариант лекарственного взаимодействия ГКС приведен в табл. 2.

Таблица 2. Лекарственные взаимодействия ГКС

Лекарственные средства в комбинации с ГКС	Результат взаимодействия	Рекомендации
Барбитураты	Снижается эффект ГКС	Контроль ответа на терапию ГКС
Диуретики	Возникает гипокалиемия	Контроль уровня калия в крови, при необходимости — препараты калия
НПВС	Возрастает риск гастропатии	Наблюдение за побочными эффектами НПВС
Салицилаты	Повышается активность ГКС	Коррекция дозы ГКС
Эритромицин	Повышается активность ГКС за счет замедления метаболизма ГКС в печени	Коррекция дозы ГКС
Фенобарбитал (индуктор микросомальных ферментов печени)	Ослабляется эффект ГКС	Может понадобиться повышение дозы ГКС
Рифампицин	Ослабляется эффект ГКС	Может понадобиться повышение дозы ГКС
Антикоагулянты	Ослабляется действие антикоагулянтов	Коррекция дозы антикоагулянтов
Гипотензивные препараты	Ослабляется действие гипотензивных препаратов	Коррекция дозы гипотензивных препаратов
Антидиабетические препараты	Ослабляется действие антидиабетических препаратов	Коррекция дозы антидиабетических препаратов
Теофиллин	Усиливается действие теофиллина	Коррекция дозы теофиллина
Симпатомиметики	Усиливается действие симпатомиметиков	Коррекция дозы симпатомиметиков
Иммуносупрессоры	Усиливается действие иммуносупрессоров	Коррекция дозы иммуносупрессоров