Нейролептики: клиническая фармакология

К нейролептикам (антипсихотическим средствам) относят лекарственные средства, способные редуцировать психическую симптоматику и психомоторное возбуждение.

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

Механизм действия нейролептиков заключается в их влиянии на различные участки головного мозга посредством угнетения дофаминергических рецепторов. Указанные препараты могут блокировать также адренорецепторы, М-холинорецепторы, гистаминовые Н1-рецепторы, воздействовать на серотониновые рецепторы.

На серотониновые С1 рецепторы они оказывают в основном стимулирующее действие, клинические последствия которого — усиление антипсихотического эффекта, уменьшение когнитивных нарушений, тимоаналептическое действие, уменьшение частоты и выраженности побочных экстрапирамидных явлений и вегетативной симптоматики.

С блокадой С2 рецепторов связывают редукцию отрицательной симптоматики, улучшение когнитивных функций. С другой стороны, их блокада может усиливать гипотензивные эффекты и нарушать эякуляцию.

Блокада С3 рецепторов обуславливает противорвотное действие, усиление антипсихотического и анксиолитического эффектов.

Выраженность паркинсоноподобной симптоматики при применении нейролептиков зависит от их способности блокировать М-холинорецепторы. Холинэргическая и дофаминергическая системы оказывают противоположное влияние на функции ядер экстрапирамидной системы. Наличие сильной холиноблокирующей активности, помимо ослабления побочных экстрапирамидных эффектов, может обусловить ухудшение когнитивных функций, а также периферические побочные эффекты.

Нейролептики (нейролептические средства) — термин был предложен в 1967 г., когда разрабатывалась первая классификация психотропных препаратов. Им обозначали средства, предназначенные для лечения тяжелых психических заболеваний (психозов). В последнее время в ряде стран этот термин стали заменять термином «антипсихотические препараты».

Блокада Н1-гистаминовых рецепторов проявляется седативным действием, повышением аппетита, противоаллергическим и противозудным свойствами.

Большинство нейролептиков блокирует адренорецепторы, что приводит к таким эффектам, как артериальная гипертензия, тахикардия.

Таким образом, психотропное действие нейролептиков включает несколько компонентов, соотношение которых определяет спектр действия каждого конкретного препарата.

Общий антипсихотический эффект нейролептиков выражается в сдерживании прогредиентности при злокачественных формах шизофрении и в обрывающем воздействии на острый приступ шизофрении. К наиболее мощным антипсихотикам относят бутирофеноны, мажептил и этаперазин. На фоне приема этих препаратов прекращение острого приступа шизофрении иногда происходит довольно резко, после нескольких недель лечения. При злокачественных формах заболевания данные препараты приходится применять постоянно в течение жизни.

Самым первым из нейролептиков был алкалоид раувольфии (Rauwolfia serpentina Benth) резерпин. Раувольфия — многолетний кустарник семейства кутровых (Apocynaceae), растет в Южной и Юго-Восточной Азии (Индия, Шри-Ланка, Ява, Малайский полуостров). Ботаническое описание растения сделал в XVI в. немецкий врач Leonhard Rauwolf. Экстракты из корней и листьев растения издавна применяют в индийской народной медицине. Растение, особенно корни, содержит большое количество алкалоидов (резерпин, ресцинамин, аймалин, раувольфин, серпин, серпагин, йохимбин и др.). Алкалоиды раувольфии обладают ценными фармакологическими свойствами. Некоторые из них, особенно резерпин и в меньшей мере ресцинамин, оказывают седативное и гипотензивное действие, другие (аймалицин, раувольфин, серпагин, йохимбин) — адренолитическое.

Седативный эффект определяет эффективность нейролептиков при всех формах психомоторного возбуждения, позволяет использовать данные средства для лечения бессонницы, развивается быстро (через 10–20 мин после инъекции). Более выражен у алифатических фенотиазинов (аминазин, тизерцин), азалептина, хлорпротиксена, дроперидола. Данный эффект развивается при применении нейролептиков в достаточно больших дозах (для купирования возбуждения у больного с психозом требуется обычно 75–150 мг аминазина, иногда больше). Малые дозы нейролептиков могут, напротив, вызвать активизацию.

Избирательный антипсихотический эффект выражается в прицельном воздействии на продуктивную симптоматику (бред, галлюцинации, кататонию, навязчивости, сверхценные идеи). Наиболее выражен у бутирофенонов (галоперидол) и трифтазина. Развивается медленно, обычно не ранее чем через 10–15 дней от начала лечения (иногда позже).

Активизирующий эффект некоторых слабых нейролептиков используется для нивелирования явлений апатии и абулии. Он проявляется в малых дозах, при передозировке изменяется на обратный. Наиболее выражен у френолона, эглонила, модитена, этаперазина. Некоторые нейролептики обладают легким антидепрессивным действием и могут применяться для купирования возбуждения у депрессивных больных (тизерцин, хлорпротиксен, эглонил, сонапакс).

Депрессогенное действие — способность некоторых (преимущественно седативных) антипсихотиков при длительном применении вызывать специфические (заторможенные) депрессии.

Экстрапирамидное действие связано с влиянием на экстрапирамидную систему мозга и проявляется неврологическими нарушениями — от острых (пароксизмальных) до хронических (практически необратимых); экстрапирамидный эффект минимален у атипичных нейролептиков.

Соматотропное действие связано в основном с выраженностью адреноблокирующих и антихолинергических свойств препарата; проявляется в нейровегетативных и эндокринных побочных эффектах, в т. ч. гипотензивных реакциях и гиперпролактинемии.

Наиболее важное значение при клиническом выборе нейролептика имеет соотношение глобального антипсихотического и первичного седативного эффектов, на основании которого выделяют:

группу седативных антипсихотиков (левомепромазин, хлорпромазин, промазин, хлорпротиксен, перициазин и др.) — независимо от дозы сразу вызывают определенный затормаживающий эффект;

препараты с мощным глобальным антипсихотическим действием или инцизивные антипсихотики (галоперидол, зуклопентиксол, пипотиазин, тиопроперазин, трифлуоперазин, флуфеназин и др.) — при применении в малых дозах им свойственны активирующие эффекты, а с увеличением дозы нарастают и их купирующие психотическую (галлюцинаторно-бредовую) и маниакальную симптоматику свойства;

дезингибирующие антипсихотики (сульпирид, карбидин и др.) — оказывают преимущественно растормаживающее, активирующее действие.

В силу особого механизма действия и спектра психотропной активности в отдельную группу выделяют атипичные антипсихотики (клозапин, оланзапин, рисперидон, кветиапин и др.), которые, давая отчетливый антипсихотическим эффект, не вызывают или вызывают дозозависимые экстрапирамидные расстройства и способны корригировать негативные и когнитивные нарушения у больных шизофренией.

Клиническая фармакокинетика

Нейролептики хорошо всасываются при приеме внутрь и быстро распределяются в тканях организма, легко проникают через ГЭБ; их высокие концентрации создаются также в легких, печени и надпочечниках.

С_maxв крови производных фенотиазина и бутирофенона при пероральном приеме отмечают через 2–6 ч, а Т1/2 составляет 10–35 ч, бензамидов — 0,5–3 и 3–10 ч соответственно. Эти показатели у представителей нового поколения атипичных нейролептиков следующие: у клозапина — 1,5–2,5 и 12 ч, рисперидона — 2 и 32 ч, оланзапина — 5–8 и 21–54 ч, кветиапина — 1,2–1,8 и 6 ч. Равновесная концентрация препаратов в крови достигается в среднем через неделю после начала лечения.

Большинство нейролептиков связывается с белками плазмы на 85–99% и легко проникает через плаценту (за исключением тиоксантенов) и в небольших количествах — в грудное молоко.

Большинство нейролептиков выводится преимущественно в виде неактивных метаболитов почками, некоторые препараты (например, пипортил, хлорпротиксен, дроперидол, тиоридазин) экскретируются преимущественно с желчью.

Показания к применению

Нейролептики занимают центральное место в терапии психозов различной этиологии. В общемедицинской сети (психосоматическое отделение многопрофильной больницы) нейролептики используются чаще для купирования соматогенных психозов (делирий, галлюциноз, аменция); лечения нозогенных реакций: параноических (бред прописанной болезни, сутяжные, сенситивные реакции), маниакальных (эйфорическая псевдодеменция); хронического болевого расстройства (идиопатические алгии).

В небольших дозах в сочетании с другими психотропными средствами нейролептики можно применять при лечении депрессий с преобладанием как позитивной (тревоги, ажитации, бредовые идеи греховности, суицидальные тенденции), так и негативной аффективности (апатии, дисфории).

Нейролептики оказывают мощное воздействие практически на все структуры головного мозга, поэтому их отпускают только по рецепту

Противопоказания

Нейролептики противопоказаны при: индивидуальной непереносимости, токсическом агранулоцитозе в анамнезе, закрытоугольной глаукоме и аденоме предстательной железы (для препаратов с холиноблокирующими свойствами), порфирии, паркинсонизме, феохромоцитоме (для бензамидов), аллергических реакциях в анамнезе на нейролептики этой же химической группы, тяжелых нарушениях функций почек и печени, заболеваниях ССС в стадии декомпенсации, острых лихорадочных состояниях, интоксикации веществами, оказывающими депримирующее действие на ЦНС, коматозном состоянии, беременности и лактации (особенно производные фенотиазина).

Побочные эффекты

Нейролептический синдром (лекарственный паркинсонизм). Проявляется мышечной скованностью, тремором, приступами мышечных спазмов и акатизией (неусидчивостью, постоянным желанием менять позу). Этот эффект является побочным, для его купирования применяют центральные холинолитики (циклодол, паркопан, димедрол) и средства, снижающие мышечный тонус (бензодиазепиновые транквилизаторы, барбитураты), иногда ноотропы. Отмена или снижение дозы нейролептика приводит к исчезновению данного расстройства.

Поздняя дискинезия. Проявляется стойкими гиперкинезами, в основном в области лица и головы. Лечение данного расстройства может быть малоэффективным, отмена нейролептика не всегда приводит к улучшению состояния. Поздняя дискинезия развивается после длительного (не менее 6 мес.) приема препаратов, с большей вероятностью у женщин и лиц старше 40 лет, особенно с органическим поражением ЦНС в анамнезе.

Соматические эффекты нейролептиков многообразны.

Сердечно-сосудистые эффекты (артериальная гипотензия, тахикардия). Снижение АД, ортостатические коллапсы более свойственны средствам с выраженным седативным эффектом (резерпин, аминазин, тизерцин, дроперидол, азалептин).

М-холинолитический эффект проявляется сухостью во рту, изредка задержкой мочеиспускания, нарушением аккомодации, запорами.

Способность некоторых нейролептиков блокировать гистаминовые Н1 рецепторы приводит к повышению аппетита и увеличению массы тела (данный эффект используется при лечении нервной анорексии).

Все нейролептики (особенно пиперидиновые фенотиазины и бензамиды) могут вызвать нарушение центральной терморегуляции.

Повышение уровня пролактина может приводить к гинекомастии, галакторее, аменорее, снижению либидо.

Длительный прием нейролептиков часто вызывает пастозность лица, гиперсаливацию и гиперпродукцию сальных желез.

Наиболее выраженные неврологические эффекты наблюдаются при применении мощных антипсихотических средств (галоперидол, мажептил, триседил, трифтазин, этаперазин), у седативных нейролептиков они выражены слабо (тизерцин, хлорпротиксен) либо не возникают вовсе (азалептин).

Лекарственное взаимодействие

Нейролептики можно с низкой степенью риска сочетать с большинством лекарственных средств, но следует иметь в виду, что они потенцируют действие всех веществ, угнетающих ЦНС (например, алкоголя, барбитуратов, бензодиазепинов), гипотензивных средств (например, метилдопы, резерпина, фентоламина), антигистаминных и холиноблокирующих препаратов (возможно развитие делирия). Сочетание с бензодиазепинами и барбитуратами может способствовать угнетению дыхательного центра. Дроперидол усиливает действие миорелаксантов. При гипотензивной реакции, вызванной нейролептиками, следует избегать применения адреналина, т. к. вследствие блокады α-адренорецепторов возможно развитие парадоксальной реакции — еще большего снижения АД.

Амфетамины и дофаминостимулирующие средства ослабляют антипсихотический эффект нейролептиков, а совместное применение с флуоксетином может приводить к усилению экстрапирамидных побочных реакций. Большинство нейролептиков препятствует также развитию психостимулирующего действия других препаратов.

С другой стороны, барбитураты усиливают метаболизм нейролептиков и могут снизить их клиническую эффективность. Нейролептики фенотиазинового ряда угнетают метаболизм фенитоина, при этом возрастает риск развития интоксикации этим препаратом. Фенитоин может снижать содержание галоперидола и клозапина в плазме крови. Альпразолам и буспирон увеличивают содержание в крови галоперидола и флуфеназина. При сочетании нейролептиков с диазоксидом может развиться гипергликемия; гипогликемические эффекты инсулина и других препаратов нейролептики могут, напротив, ослабить. Антигипертензивный эффект гуанетидина и клонидина нейролептики способны нивелировать.

При сочетании нейролептиков с ингибиторами МАО и солями лития нужно избегать применения высоких доз последних из-за возможности развития артериальной гипертензии и нейротоксических реакций (например, при сочетании галоперидола с солями лития). Карбамазепин (финлепсин, тегретол) может ускорять метаболизм галоперидола и некоторых других, сходных с ним по химической структуре нейролептиков. Препараты вальпроевой кислоты, напротив, угнетают метаболизм хлорпромазина, но не галоперидола. Некоторые антикоагулянты способны снижать эффективность нейролептиков, и наоборот.