Антидепрессанты: клиническая фармакология

Антидепрессанты — лекарственные средства (ЛС), влияющие на патологически сниженное настроение или депрессивный аффект, способствуют редукции обусловленных депрессией когнитивных, двигательных и соматовегетативных проявлений.

Препараты этого класса эффективны при тревожно-фобических и обсессивно-компульсивных расстройствах. В эту группу включены средства, существенно различающиеся как по химическому строению, так и по механизмам действия.

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

Антидепрессанты способны корректировать работу головного мозга, которая нарушается во время депрессии. В частности, механизм действия антидепрессантов заключается в нормализации содержания серотонина и норадреналина в лимбической системе больных с депрессиями, изменении плотности и функциональной активности ряда центральных рецепторов (серотониновых, дофаминовых, норадреналиновых и др.).

Большинство фармакологических эффектов антидепрессантов обусловлено их влиянием на передачу импульсов в синапсах ЦНС. При применении типичных антидепрессантов увеличивается содержание нейромедиаторов в синаптической щели, что обусловливает повышение продолжительности и интенсивности их возбуждающего действия на постсинаптическую мембрану. Так, ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО) блокируют метаболические пути разрушения нейромедиаторов (норадреналина, серотонина, дофамина), трициклические антидепрессанты (ТЦА) тормозят обратный захват медиаторов, некоторые препараты избирательно блокируют обратный захват серотонина (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина — СИОЗС) или норадреналина (селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина — СИОЗН). Установлено, что вторичные амины блокируют обратный захват преимущественно норадреналина, а третичные амины — как норадреналина, так и серотонина. Потенцирование серотонинергических структур мозга связывают с основным тимоаналептическим действием антидепрессантов, а норадренергических — с общим активирующим, в т. ч. психомоторную сферу, действием.

Антидепрессанты также способны блокировать рецепторы постсинаптической мембраны, препятствуя действию на них нейромедиаторов. В последние годы появились антидепрессанты, селективно воздействующие на определенный подтип постсинаптических серотониновых рецепторов (миртазапин).

Нейроны — нервные клетки, из которых состоит головной мозг. Между нейронами существуют связи, но друг с другом они не соприкасаются.

Синаптическая щель (синапс) — пространство между нейронами.

Медиатор — химический посредник, осуществляющий передачу информации от одного нейрона к другому через синапс. В биохимических процессах, происходящих в мозге, участвуют сотни различных медиаторов. Во время депрессии концентрация некоторых медиаторов в синапсе понижается.

Норадреналин, серотонин и дофамин — основные медиаторы, имеющие непосредственное отношение к возникновению депрессии.

Общая клиническая фармакокинетика

Большинство антидепрессантов метаболизируется путем гидроксилирования ферментами печени (изоферментами цитохрома Р 450), активностью которых отчасти определяется эффективность терапии. Многие метаболиты активны и играют важную роль в формировании терапевтического эффекта. Для большинства антидепрессантов четкой связи между эффектом и концентрацией в плазме крови не обнаружено.

Т½ широко варьирует у отдельных антидепрессантов и составляет, например, у имипрамина — 15 ч, амитриптилина — 16 ч, нортриптилина — 24 ч, сертралина — 25 ч, флуоксетина — 60 ч (а его метаболита норфлуоксетина — 300 ч, т. е. 7–15 дней). У препаратов с длительным Т½ равновесную концентрацию отмечают значительно позднее (у флуоксетина, например, через 1–4 мес. после начала лечения), но реже возникает синдром отмены при резком прекращении их приема.

Норадреналин — нейромедиатор, поддерживающий уровень бодрствования (вигилитет) организма и принимающий участие в формировании когнитивных адаптационных реакций. Серотонин контролирует импульсивные влечения, половое поведение, снижает агрессивность, уменьшает аппетит, облегчает засыпание, регулирует циклы сна, уменьшает чувствительность к боли (поэтому его называют нейромедиатором хорошего самочувствия)

Показания и противопоказания к применению

Показания: антидепрессанты назначают при депрессивных состояниях различного происхождения (депрессивных эпизодах при рекуррентной депрессии, циклотимии, дистимии, биполярном аффективном расстройстве, шизофрении, органическом заболевании головного мозга, расстройстве адаптации и других психических нарушениях эндогенного, экзогенного и психогенного характера). В случае преобладания в структуре депрессивного синдрома тревоги и ажитации целесообразно назначать антидепрессанты седативного действия, а в случае преобладания симптоматики заторможенности и апатии — стимулирующего. Препараты сбалансированного действия могут назначаться в обоих случаях.

Противопоказания: психомоторное возбуждение, судорожные припадки, острые случаи спутанности сознания, заболевания печени и почек в стадии декомпенсации, стойкая артериальная гипотензия, нарушения кровообращения, беременность, индивидуальная непереносимость.

Побочные эффекты

Побочные эффекты тимоаналептической терапии весьма разнообразны, обусловлены силой блокирующего влияния на рецепторы периферической нервной системы и для каждого конкретного препарата во многом определяются индивидуальными особенностями спектра его фармакологической активности.

Побочные эффекты антидепрессантов, связанные с их воздействием на рецепторы:

кардиотоксичность – у ТЦА;

тошнота, рвота, диарея – у СИОЗС;

подъем АД – у обратных ИМАО-А;

понижение АД – у СИОЗН

Основные классы антидепрессантов по механизму действия

1. Ингибиторы обратного нейронального захвата моноаминов

Ингибиторы обратного нейронального захвата моноаминов относятся к непрямым серотониномиметикам. Они препятствуют обратному нейрональному захвату серотонина и норадреналина пресинаптической мембраной, вследствие чего концентрация медиаторов в области рецептора увеличивается. Делятся на избирательные и неизбирательные.

1.1. Неизбирательные ингибиторы обратного нейронального захвата (трициклические антидепрессанты) — ТЦА

ТЦА тормозят обратный захват медиаторов. Также блокируют центральные и периферические М-холинорецепторы, что оказывает атропиноподобное действие (возможны сухость во рту, нарушение аккомодации, задержка мочеиспускания, тахикардия, диспептические расстройства), и гистаминовые Н2-рецепторы. Обладают кардиотоксической активностью.

Показания к применению. ТЦА наиболее эффективны при лечении умеренной и тяжелой эндогенной депрессии, признаки которой включают психомоторные и соматические симптомы, такие, как расстройства сна и аппетита. Для большинства из них характерна способность быстро редуцировать расстройства сна у больных депрессией. Некоторые ТЦА (имипрамин, дезипрамин и др.) эффективны при лечении панического расстройства.

Крайне важно использовать оптимальные дозы: достаточно высокие для развития тимоаналептического эффекта, но не вызывающие токсических реакций. Низкие дозы можно применять в начале терапии у пожилых и соматически ослабленных больных. Большинство ТЦА можно назначать один раз в день.

Побочные эффекты. Вследствие применения ТЦА, особенно амитриптилина, иногда развиваются нарушения сердечного ритма и проводимости, которые могут стать причиной внезапной смерти больных, страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями.

При пероральном приеме ТЦА быстро всасываются и распределяются по всему организму. Около 50% дозы элиминируется в среднем за 2 сут. с мочой, остальная часть связывается с белками крови и полностью выводится лишь через 2 нед.

Судорожные припадки также могут быть вызваны гетероциклическими антидепрессантами (особенно мапротилином), в связи с чем больным эпилепсией при снижении порога судорожной готовности или при наличии судорожных расстройств в анамнезе эти препараты назначают с особой осторожностью. Возможны печеночные и гематологические побочные эффекты, которые более характерны для миансерина.

Побочные эффекты ТЦА и других гетероциклических антидепрессантов также включают избыточную седацию, сухость во рту, расстройства аккомодации, повышение внутриглазного давления (ВГД), запоры и задержку мочеиспускания (в связи с антихолинергическим действием), потливость. В процессе терапии, как правило, наступает адаптация к действию препарата и уменьшение выраженности указанных явлений.

Нежелательных эффектов удается избежать, если начинать лечение с низких доз и увеличивать их постепенно. Отмена гетероциклических антидепрессантов, в т. ч. ТЦА, должна производиться постепенно.

Лекарственное взаимодействие. Многие препараты способны менять фармакокинетику ТЦА, увеличивая или уменьшая содержание их свободной фракции в плазме крови.

Сочетание трициклических и серотонинергических антидепрессантов, а также некоторых других ЛС, метаболизирующихся изоферментами цитохромов Р450, может привести к развитию серьезных нейротоксических явлений. ТЦА могут усиливать действие опиоидных анальгетиков, антиаритмических средств и непрямых антикоагулянтов. Совместное применение их с антигистаминными и антипаркинсоническими препаратами может вызвать выраженную седацию и усилить холиноблокирующие побочные эффекты.

ТЦА и прочие гетероциклические антидепрессанты должны назначаться не ранее, чем через 2 нед. после отмены ИМАО (3 нед. — для кломипрамина и имипрамина). Соответственно, ИМАО могут быть назначены не ранее, чем через 7–14 дней после отмены гетероциклических антидепрессантов (3 нед. — для кломипрамина или имипрамина).

1.2. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС)

СИОЗС избирательно блокируют обратный захват серотонина. Они обладают сравнимой с ТЦА эффективностью, хотя в некоторых случаях антидепрессивное действие развивается более постепенно (через 6–8 нед. терапии). СИОЗС практически не вызывают антихолинергических побочных эффектов. Риск кардиотоксического действия в случае передозировки СИОЗС значительно ниже, чем у ТЦА. Поэтому СИОЗС являются более предпочтительными у больных с высоким суицидальным риском.

Противопоказания к назначению СИОЗС: маниакальные состояния, гиперчувствительность, сопутствующее лечение ИМАО.

Побочные эффекты. К главный побочным эффектам при приеме СИОЗС относятся: гастроэнтерологические (дозозависимые, наиболее общие — тошнота, рвота, диспепсия, боли в животе, диарея, запор), анорексия с потерей веса тела (для циталопрама описаны повышение аппетита и прибавка массы тела), реакции гиперчувствительности, сухость во рту, нервозность, тревога, головная боль, бессонница, тремор, головокружение, астения, слабость, судорожные припадки, сексуальные расстройства, потливость, пурпура, двигательные расстройства и дискинезии, гипонатриемия. Избыточная седация и антихолинергические побочные эффекты при СИОЗС менее выражены и развиваются существенно реже, чем при лечении ТЦА.

СИОЗС нужно с осторожностью применяют у больных эпилепсией, при сердечно-сосудистых заболеваниях, почечной и/или печеночной недостаточности, беременности и грудном вскармливании. Указанные препараты, хотя и незначительно, но могут влиять на концентрацию внимания и координацию (например, при управлении транспортными средствами).

Лекарственное взаимодействие. Недопустимо совместное применение СИОЗС с ИМАО, т. к. возможно развитие серотонинового синдрома (спутанность сознания, психомоторное возбуждение, озноб, тремор, неврологическая симптоматика, диарея). С момента прекращения терапии ИМАО до начала терапии СИОЗС должно пройти не менее 2 нед., после прекращения приема СИОЗС до начала терапии ИМАО — не менее 2 нед. для пароксетина и сертралина, 5 нед. — для флуоксетина.

1.3. Ингибиторы МАО (ИМАО)

ИМАО относятся к непрямым серотониномиметикам. Блокируя моноаминоксидазу (МАО), приводят к накоплению норадреналина и серотонина (метабилизирует МАО типа, А), дофамина и тирамина (метаболизирует МАО типа В) в структурах головного мозга.

Одни ИМАО вызывают длительное (до 2 нед.) или необратимое угнетение ферментативной активности, которое может усиливаться по мере приема лекарства (необратимые ИМАО). Другие препараты дают короткий или обратимый эффект, при котором активность фермента восстанавливается в течение нескольких часов (обратимые ИМАО). Главная черта психотропного действия ИМАО — преобладание стимулирующего эффекта над собственно тимоаналептическим, в связи с чем большинство этих препаратов относят к антидепрессантам-стимуляторам.

Необратимые ИМАО в России в настоящее время не применяют в связи с высоким риском возникновения гипертензивного криза при взаимодействии с тираминсодержащими продуктами и некоторыми ЛС, в т. ч. ТЦА

Показания к применению. ИМАО особенно эффективны при лечении больных с фобиями, в т. ч. с социальной фобией, при «атипичных депрессиях», в частности с ипохондрическими или истерическими включениями, а также при длительных невротических депрессивных состояниях, сопровождающихся тревогой, обсессивно-фобической симптоматикой, при паническом расстройстве, дистимических нарушениях. ИМАО обычно назначают пациентам в случае резистентности к другим антидепрессантам. Эффект может нарастать в течение 3 нед. и достигать максимума еще через 1–2 нед. терапии.

Противопоказания к применению: гиперчувствительность, острое нарушение сознания, беременность, грудное вскармливание, детский возраст, совместное применение с селегилином, феохромоцитома.

Побочные эффекты. К побочным эффектам при приеме ИМАО относятся: тревога, ажитация, расстройства сна, повышенная раздражительность, головокружение, головная боль, сухость во рту, диспепсические явления, кожные аллергические реакции, признаки спутанности сознания, парестезии, нарушения зрения, отеки, реже — увеличение активности печеночных ферментов, галакторея, гипонатриемия.

Обратимые ИМАО в отличие от своих предшественников ингибируют фермент на короткое время и практически не вызывают тираминовых побочных реакций

Лекарственное взаимодействие. ИМАО угнетают активность ферментных систем и вызывают кумуляцию моноаминовых препаратов. Действие некоторых аминовых препаратов, например симпатомиметиков (содержатся в большинстве препаратов от кашля и простуды), оказывается усиленным, в частности, резко усиливается их прессорный эффект. Прессорный эффект тирамина (содержится в ряде пищевых продуктов, таких как сыр, дрожжевые экстракты, соевые бобы, кофе, сливки и др.) также усиливается. Такое взаимодействие может вызвать опасное повышение АД (гипертензивный криз). Опасность гипертензивного криза сохраняется в период до 2 нед. после прекращения лечения ИМАО. Категорически запрещается употребление алкоголя или напитков с низким содержанием алкоголя.

Другие антидепрессанты нельзя назначать ранее, чем через 2 нед. после отмены ИМАО (3 нед. — для имипрамина и кломипрамина). Назначение комбинированной терапии с ТЦА (особенно с кломипрамином) опасно для жизни и может использоваться лишь в крайних случаях по жизненным показаниям (при тяжелых суицидоопасных депрессиях, резистентных к другим методам). Такие мероприятия должны проводиться только в специализированных стационарах под тщательным врачебным контролем.