Нормотимики: клиническая фармакология

Нормотимики — лекарственные средства, способные уменьшить циркулярные расстройства аффективной сферы (колебания настроения), а при профилактическом применении предотвратить развитие депрессивной и маниакальной симптоматики.

К препаратам нормотимического действия относятся:

соли лития — карбонат, никотинат, оксибутират, пролонгированные препараты лития;

карбамазепин;

вальпроевая кислота, вальпроат натрия;

блокаторы кальциевых каналов — верапамил, нифедипин, дилтиазем.

Механизм действия и фармакокинетика

Механизм действия солей лития предположительно связан с изменением трансмембранного тока ионов калия и натрия в нейронах. Клинический эффект начинается обычно через 2–4 нед., но полностью разворачивается спустя 6–12 мес. от начала лечения. Действие, подобное эффекту лития, несколько лет назад было обнаружено у некоторых противосудорожных препаратов — карбамазепина (тегретол, финлепсин) и солей вальпроевой кислоты (депакин, конвулекс). Эти препараты обладают большей терапевтической широтой, оказывают седативное действие, однако их эффективность по сравнению с литием спорна.

95 процентов дозы лития выводится почками

Независимо от пути введения соли лития в организме быстро диссоциируют и циркулируют в виде ионов. Ионы лития легко всасываются в ЖКТ. С_mах в крови при пероральном приеме лития карбоната отмечают через 1–3 ч. Ионы лития не связываются с белками, быстро распределяются в жидких средах организма. Быстрее всего они проникают в почки, медленнее — в мозговую ткань. Т_1/2 равен 20 ч, хотя для полного выведения из организма необходимо 10–14 дней. Выведение лития происходит пропорционально его концентрации в плазме крови.

Показания и противопоказания к применению

Показания: нормотимики применяют для профилактики рецидивов при биполярном и депрессивном аффективных расстройствах (маниакально-депрессивный психоз), циклотимии, шизоаффективном психозе; маниакальных и гипоманиакальных состояниях различного происхождения, аффективных нарушениях у больных с хроническим алкоголизмом.

Нормотимические средства обладают антиманиакальным эффектом, позволяющим применять их в маниакальной фазе, чаще в сочетании с нейролептиками. Наиболее быстрым антиманиакальным эффектом обладает вальпроат натрия (эффект развивается через 5–7 дней от начала лечения), затем по эффективности следуют карбамазепин (7–14 дней) и карбонат лития (10–14 дней). При лечении мании используют дозы в 1,5–2 раза выше средних профилактических.

Классическое заболевание, поддающееся лечению нормотимиками — маниакально-депрессивный психоз. При этом у 70–90% пациентов удается предотвратить развитие рецидивов (как маниакальных, так и депрессивных фаз)

Противопоказания: гиперчувствительность, почечная недостаточность, болезнь Аддисона — Бирмера, сердечно-сосудистые заболевания в стадии декомпенсации, нарушения проводимости, тяжелые заболевания печени со снижением ее функций, беременность, кормление грудью, заболевания крови (лейкоз, геморрагический синдром), дисфункция щитовидной железы, водно-электролитные расстройства.

Побочные эффекты

Принято выделять побочные эффекты, проявляющиеся в период адаптации к препарату и развивающиеся, как правило, в течение 1 мес. лечения, и побочные явления на поздних этапах терапии, т. е. при длительном профилактическом приеме. Наиболее часто возникают диспепсия, мышечная слабость, тремор, полиурия, отеки голеней и стоп, реже — лица.

При длительном применении лития иногда появляется так называемый интерстициальный нефрит, проявляющийся фиброзом и первичным воспалением интерстициальной ткани.

В грудном молоке может присутствовать от 30% до 70% от концентрации лития в плазме матери. В связи с этим кормление грудным молоком в период лечения препаратами лития запрещено. Литий способен проникать через плацентарный барьер, вызывая тератогенный эффект

Довольно часто отмечают увеличение массы тела. В некоторых случаях возможна стойкая диарея. Реже у пациентов наблюдают кожные проявления, аллергические дерматиты, экземы, снижение либидо, импотенцию, ухудшение памяти, потерю аппетита, облысение, а также множественный кариес вследствие разрушения зубной эмали. Иногда развиваются гипотиреоидный зоб (увеличение щитовидной железы, понижение ее функции и другие симптомы гипотиреоидизма), расстройства сердечного ритма (экстрасистолии, частичные блокады), депрессия сегмента S-Т и инверсия зубца T на ЭКГ.

При применении карбамазепина возникают нарушения аккомодации глаз (диплопия), атаксия, головные боли; при применении вальпроата натрия — диспепсические расстройства: потеря аппетита, тошнота, горечь во рту, которые проявляются обычно на ранних этапах терапии и исчезают после снижения дозы или замедления темпов ее повышения. Иногда при длительном приеме солей вальпроевой кислоты развиваются алопеция и увеличение массы тела.

Из более редких побочных эффектов следует отметить: лейкопении и аллергические кожные реакции, сопровождающиеся мучительным зудом, при назначении карбамазепина, а также тромбоцитопении, тремор и атаксии при использовании вальпроата натрия.

Лекарственное взаимодействие

При необходимости все нормотимические препараты можно сочетать с другими психотропными средствами — нейролептиками, антидепрессантами или транквилизаторами. Нежелательные лекарственные взаимодействия возникают в редких случаях (их можно избежать за счет снижения доз нормотимиков). В частности, соли лития могут усиливать серотонинергическое действие антидепрессантов (особенно селективных) и вызывать характерные желудочно-кишечные и неврологические побочные явления. Карбамазепин и соли вальпроевой кислоты — сильнейшие индукторы активности печеночных ферментов, способные влиять на метаболизм многих лекарственных средств, снижать их эффективность или повышать риск развития токсических явлений.

Необходимо исключить совместное применение ингибиторов МАО с карбамазепином или солей лития с диуретиками (кроме осмотических и ингибиторов карбоангидразы). Блокаторы кальциевых каналов (дилтиазем, верапамил) на 30–50% могут увеличивать содержание карбамазепина в плазме крови. Практически такой же эффект дают антибиотики-макролиды (эритромицин, олеандомицин), вилоксазин и изониазид.

Карбамазепин снижает эффективность пероральных контрацептивов, уменьшает концентрацию в крови теофиллина, непрямых антикоагулянтов, других противосудорожных препаратов (включая соли вальпроевой кислоты и фенитоин). Он также усиливает метаболизм имипрамина. Вследствие лекарственного взаимодействия могут увеличиваться риск развития токсических проявлений или возникать непредвиденные парадоксальные реакции (например, при сочетании карбамазепина с флуоксетином или средствами для наркоза). Следует избегать сочетанного применения блокаторов кальциевых каналов с солями лития из-за опасного усиления побочных эффектов (тошнота, атаксия, мышечные подергивания и другие токсические явления).

Режим дозирования

Для эффективной терапии солями лития большое значение имеет правильный подбор дозы. Рассчитывать ее нужно так, чтобы концентрация лития в плазме крови была не ниже 0,5 ммоль/л и не выше 1,2 ммоль/л (при более низких концентрациях как лечебное, так и профилактическое действие не проявляется, а при более высоких концентрациях могут появляться начальные симптомы литиевой интоксикации). Оптимальный интервал концентрации для достижения антиманиакального эффекта составляет 0,8–1,2 ммоль/л, для профилактического — 0,4–0,8 ммоль/л. Концентрацию лития определяют через 8–12 ч после приема последней дозы препарата, чаще утром натощак.

В настоящее время наиболее распространено применение лития карбоната. Лечение маниакальных состояний рекомендуют начинать с 900 мг/сут в 3 приема, постепенно повышая дозу за 4–5 дней до 1500–2100 мг/сут. В первую неделю, особенно при быстром увеличении дозы, концентрацию лития в крови желательно определять двукратно. При отсутствии побочных явлений и концентрации лития в плазме не более 1,2 ммоль/л дозу препарата под контролем его содержания в крови продолжают увеличивать до достижения отчетливого терапевтического эффекта. После купирования основных симптомов маниакального состояния к концу 2–3 нед. дозу препарата постепенно снижают и поддерживают концентрацию лития в крови на уровне 0,5–0,8 ммоль/л. При установлении постоянной дозы определение содержания лития в крови можно проводить 1 раз в месяц.

Лечебное действие солей лития обусловлено постоянным присутствием определенного количества лития в организме. Однократный прием препарата не оказывает терапевтического действия, поэтому необходимо поддержание постоянной концентрации лития в крови

Профилактическую терапию карбонатом лития начинают с минимальных суточных доз (300–600 мг). Через неделю определяют концентрацию лития в плазме крови. Если она не достигает оптимального уровня (0,6 ммоль/л), дозу повышают на 300 мг и через неделю вновь определяют концентрацию. Постепенно повышая дозу, подбирают режим дозирования, обеспечивающий концентрацию лития в плазме крови 0,4–0,6 ммоль/л.

Карбамазепин назначают в таблетках по 200 мг или в виде ретардированных форм (тегретол ЦР, финлепсин ретард) по 200 и 400 мг в таблетках, постепенно всасывающихся в течение 24 ч и обеспечивающих постоянную концентрацию в плазме крови в течение суток. Увеличение дозы карбамазепина проводят постепенно: 1–2 таблетки в первую неделю, затем увеличение на 1 таблетку в неделю до развития терапевтического эффекта или появления побочных действий. Замедленный темп увеличения дозы карбамазепина связан с возникновением в первые дни лечения или при резком повышении дозы преходящих побочных явлений в виде тошноты, сонливости, вялости, мышечной слабости, диплопии, дизартрии, головокружения, атаксических нарушений походки и координации движений. При медленном темпе повышения доз подобных явлений обычно не наблюдают. В случае их возникновения необходимо уменьшить дозу на 1–2 таблетки в сутки. Через 2–3 нед. лечения при отсутствии побочных явлений дозу увеличивают на 2–3 таблетки, т. к. содержание препарата в крови может снижаться на 20–30% вследствие аутоиндукции и биотрансформации карбамазепина печеночными ферментами.

Вальпроат натрия раздражает слизистую оболочку желудка, поэтому препарат назначают после еды в минимальных дозах (150–300 мг) с последующим постепенным увеличением дозы на 1 таблетку 1 раз в 2–3 дня. Медленный темп повышения доз необходим для предотвращения развития диспепсических расстройств и тремора. Эффективная профилактическая доза обычно составляет 600–1400 мг/сут., реже необходимо применение более высоких доз (до 1800 мг/сут.). Терапевтическая концентрация вальпроата натрия в плазме крови составляет 50–100 мкг/мл. Для вальпроата натрия доказана связь между выраженностью эффекта и содержанием препарата в плазме крови, поэтому для более эффективного контроля безопасности его применения необходимо проведение фармакокинетического мониторинга.

Блокаторы кальциевых каналов, как и другие нормотимики, обладают антиманиакальными свойствами, в большей степени выраженными у нифедипина. С профилактической целью их применяют в основном при неэффективности или непереносимости других нормотимических препаратов. При длительном применении желательно контролировать содержание кальция в плазме крови.