Антихолинергические препараты, влияющие на бронхиальную проходимость

Атропин

Атропин и ему подобные препараты изначально занимали важное место в терапии бронхиальной астмы, но из-за большого числа побочных действий применение их было ограничено. В начале 1960-х гг. их вытеснили более эффективные симпатомиметики. Однако, после того как была уточнена патофизиологическая роль парасимпатической нервной системы в развитии бронхиальной астмы, а также с появлением новых аэрозольных дериватов атропина, лишенных нежелательный системных эффектов, снова возник интерес к антихолинергическим средствам. Эффективность лечения в каждом конкретном случае зависит от участия блуждающего нерва в обструкции бронхиального дерева. Роль ацетилхолина в развитии бронхоспазма определяется функционально-фармакологической пробой с атропином. Ацетилхолиновый компонент бронхоспазма присутствует всегда, иногда он является определяющим: бронхолитический эффект атропина при этом может преобладать над действием β-адреностимуляторов.

Атропин — это производное тропана. Он содержится в листьях и корнях растений семейства пасленовых — красавки, белены, дурмана. Атропин избирательно парализует М-холинореактивные структуры, т. е. блокирует передачу импульсов с постганглионарных холинергических нервов на иннервируемые ими эффекторные органы.

При бронхиальной астме атропин в настоящее время применяется редко, в основном его назначают для уменьшения бронхореи у некоторых больных, а также при астме физического напряжения, при ночных приступах удушья

Атропин расслабляет гладкую мускулатуру радужной оболочки глаза, реснитчатого тела, бронхов, пищевода, желудка, кишечника, желчных путей, мочевого пузыря, селезенки, матки. Таким образом, он вызывает спазмолитический эффект. Препарат применяется в качестве антиастматического средства в виде аэрозоля (вдыхание 0,25 мл 0,1% р-ра в течение 2–3 мин). Внутрь атропин принимают в порошках, пилюлях, в виде капель, чаще в растворе (0,1%) по 0,1–0,5 мг на прием 1–2 раза в сут (по 5–8 капель перед едой). В тех же дозах он применяется при подкожных, в/м и в/в инъекциях (0,25–0,5–1 мл 0,1% р-ра).

При низких дозах бронходилатирующий эффект атропина незначителен. При повышении доз становятся выраженными побочные действия препарата.

Побочные действия. Ослабляя влияние парасимпатической нервной системы на органы, М-холиноблокаторы косвенно усиливают действие на них симпатической нервной системы. Такой процесс выражается в эффектах, как правило, имеющих побочный, нежелательный характер:

учащение и усиление сердечных сокращений (положительный хроно- и инотропный эффект), возрастание сердечного выброса, повышение АД за счет ослабления тормозящего влияния блуждающего нерва на сердце;

затруднение мочеиспускания и атония кишечника за счет расслабления гладкой мускулатуры мочевого пузыря и кишечника;

мидриаз и повышение внутриглазного давления как следствие расслабления круговой мускулатуры радужной оболочки, паралич аккомодации в результате паралича цилиарной мышцы глаза.

Наиболее серьезным побочным действием атропина, ограничивающим применение его у больных бронхиальной астмой, считается резкое снижение или полное прекращение секреции слюнных и бронхиальных желез, что приводит к высушиванию бронхов или сгущению мокроты.

В больших дозах препарат стимулирует ЦНС, может вызывать психомоторное возбуждение.

Применение атропина противопоказано при гиперчувствительности к препарату, глаукоме и гипертрофии предстательной железы.

Лекарственное взаимодействие. При одновременном приеме внутрь с антацидами, содержащими алюминий или карбонат кальция, абсорбция атропина из ЖКТ уменьшается.

При одновременном применении с антихолинергическими средствами и средствами, обладающими антихолинергической активностью, усиливается антихолинергическое действие препарата.

При одновременном применении с атропином возможно замедление абсорбции зопиклона, мексилетина, снижение абсорбции нитрофурантоина и его выведения почками.

При одновременном применении атропина с фенилэфрином может повышаться АД, с нитратами — внутриглазное давление. Под влиянием гуанетидина возможно уменьшение гипосекреторного действия атропина. Прокаинамид усиливает его антихолинергическое действие. Атропин снижает концентрацию леводопы в плазме крови.

Платифиллин

Платифиллин — алкалоид, который по механизму действия сходен с атропином. В отличие от последнего он в меньшей степени угнетает секрецию желез, меньше влияет на аккомодацию и внутриглазное давление. Эти его качества позволяют чаще применять препарат при бронхиальной астме. Платифиллин назначают в виде подкожных инъекций (1–2 мл 0,2% р-ра гидротартрата платифиллина 1–2 раза в сут.), внутрь (по 3–5 мг или 10–15 капель 0,5% р-ра 2–3 раза в сут.). Препарат оказывает умеренное действие на антихолинергические рецепторы ЦНС и симпатических ганглиев, отчетливое блокирующее действие на М-холинорецепторы периферических органов и прямое угнетающее влияние на гладкие мышцы (папавериноподобные свойства).

Побочные действия: сухость во рту, парез аккомодации, тахикардия, затруднение мочеиспускания.

Применение платифиллина противопоказано при глаукоме, печеночно-почечной недостаточности.

Ипратропия бромид

Ипратропия бромид (атровент) — четвертичный изопропиловый дериват атропина. Из-за такой структуры у него низкая растворимость в жирах и плохая всасываемость через биологические мембраны. По бронхорасширяюшему действию ипратропия бромид в 10 раз сильнее атропина. В отличие от атропина ипратропия бромид в дозах, оказывающих бронхорасширяющее действие, не проникает в ЦНС, в меньшей степени тормозит секрецию слюнных желез, не оказывает влияния на двигательную активность мерцательного эпителия трахеи и не изменяет АД и ЧСС. Проглатываемая часть аэрозолей ипратропия бромида плохо всасывается из ЖКТ, поэтому системные холиноблокирующие эффекты не развиваются.

После однократной ингаляции (2 вдоха по 20 мкг) максимальную концентрацию препарата в плазме крови (во много раз ниже, чем после приема внутрь) отмечают через 0,5–2 ч, при в/в, в/м и пероральном применении в дозе 10 мг — через 5, 15 и 80 мин соответственно. Объем распределения при введении в той же дозе в/в составляет 50 л, перорально — 83 л, биодоступность — 90% и 6% соответственно. Период полувыведения ипратропия бромида варьирует в пределах от 3,2 до 3,8 ч. Препарат подвергается биотрансформации в печени, ½ дозы выводится с желчью в течение 24 ч, метаболиты и небольшая часть неизмененного вещества экскретируются почками. Ипратропия бромид не секретируется с молоком, оказывает местное действие при минимальном системном всасывании.

Бронходилатирующий эффект от атровента наступает медленно — через 30 мин — и достигает максимума через 1,5–2 ч. Следует учитывать потери препарата при ингаляционном способе лечения: основная его часть оседает в глотке или полости рта и заглатывается. В результате только 10% исходной дозы достигает мелких бронхиол и альвеол. Основная часть проглоченного препарата всасывается и экскретируется в неизменном виде с калом. Небольшое количество всосавшегося лекарства метаболизируется в восемь неактивных или слабо активных антихолинергических метаболитов, которые экскретируются с мочой.

В эксперименте на животных была показана низкая токсичность атровента (для появления побочного эффекта в виде тахикардии необходимо было вдохнуть около 500 доз)

При лечении атровентом рекомендуются дозы 20–40 мкг препарата (1–2 вдоха дозированного аэрозоля) 3 раза в сут. Из-за медленного начала действия и пролонгированности эффектов препарат лучше использовать в качестве профилактического средства, а не для купирования приступа.

Атровент наиболее эффективен у пожилых людей независимо от формы астмы; при обструкции бронхиального дерева со спазмом крупных бронхов; при астме, вызываемой раздражением, физической нагрузкой. В некоторых случаях отмечается хорошая эффективность атровента при применении у больных с так называемой психогенной астмой.

При сравнении аэрозолевых форм атровента и β-стимуляторов удалось установить, что в течение первых двух часов у больных бронхиальной астмой отмечается большая эффективность от β-стимуляторов, а не от атровента, однако это различие исчезает через 3–4 ч после ингаляции. То есть β-агонисты быстро дают максимальный результат, но при этом имеют короткую продолжительность действия. Поэтому для пролонгирования бронходилатирующего эффекта следует сочетать атровент и β-стимуляторы.

Побочные действия. Наиболее частые нежелательные эффекты: головная боль, тошнота, сухость во рту. Побочные эффекты, связанные с системным антихолинергическим действием, встречаются редко и носят обратимый характер. Так, в отличие от симпатомиметических средств препарат в обычных дозах не вызывает тремора и тахикардии, в отличие от атропина — не приводит к изменениям со стороны органов зрения и к задержке мочи у пожилых людей. Частая жалоба больных — горький вкус препарата.

Противопоказания. Гиперчувствительность к к атропину и его производным, другим компонентам препарата, беременность (I триместр), детский возраст до 6 лет (Атровент H).

Лекарственное взаимодействие. Атровент потенцирует бронхолитический эффект β-адреномиметиков и производных ксантина, усиливает холинолитическое действие других препаратов.

При одновременном применении антихолинергических препаратов и противопаркинсонических средств, хинидина, трициклических антидепрессантов возможно усиление антихолинергического эффекта ипратропия бромида. При одновременном применении с сальбутамолом возникает риск повышения внутриглазного давления и развития острой закрытоугольной глаукомы, особенно у предрасположенных пациентов.

Существуют комбинированные препараты, содержащие фенотерол в дозе 50 мкг и ипратропия бромид (атровент) в дозе 20 мкг на один вдох. По клиническим наблюдениям такая комбинация по эффективности превышает раздельное применение каждого из препаратов

Тиотропия бромид

В 2002 г. в нашей стране был зарегистрирован новый препарат для терапии ХОБЛ — тиотропия бромид.

М-холиноблокаторы предыдущих поколений (атропин, ипратропия бромид) неселективно блокируют все 3 подтипа М-холинорецепторов бронхов (М1, М2, М3). При этом блокировка М2-рецепторов снижает их бронходилатационный эффект. Тиотропия бромид обладает временной селективностью к M1 и особенно к М3 подвидам холинорецепторов: период полувыведения связи с M1 и МЗ у препарата составляет 14,6 и 34,7 ч соответственно, с М2 — только 3,6 ч. Продолжительность связи тиотропия бромид с холинорецепторами позволяет применять его 1 раз в сутки.

При ингаляционном способе введения абсолютная биодоступность препарата — 19,5%. То есть фракция препарата, достигающая легких, высоко биодоступна.

Максимальная концентрация препарата в плазме после ингаляции достигается через 5 мин. 72% от принятой дозы связывается с белками плазмы, и объем распределения равен 32 л/кг. Степень биотрансформации незначительна.

Прием пищи не влияет на абсорбцию тиотропия бромида, т. к. препарат является четвертичным аммониевым соединением, умеренно растворимым в воде, и плохо всасывается из ЖКТ

Терминальный период выведения титропия бромида после ингаляции — 5–6 дней. После сухой порошковой ингаляции почечная экскреция — 14% от дозы, остальная неабсорбировавшаяся в кишечнике часть выводится с калом. При длительном приеме тиотропия бромида пациентами с ХОБЛ фармакокинетическое равновесие достигается спустя 2–3 нед. При этом не наблюдается аккумуляции в дальнейшем. Снижение функции почек приводит к повышению концентрации тиотропия бромида в плазме и снижению почечного клиренса. Печеночная недостаточность не оказывает значительного влияния на фармакокинетику тиотропия бромида, т. к. препарат выводится в основном с мочой.

Тиотропия бромид показан в качестве поддерживающей терапии пациентам с заболеваниями легких, включая ХОБЛ и эмфизему (поддерживающая терапия при сохраняющейся одышке и для предупреждения обострений).

Способ применения и дозы: рекомендуется применять 1 капсулу в сутки в одно и тоже время с помощью прибора ХандиХалер (ингалятор).

Имея низкую системную абсорбцию из дыхательных путей (период полувыведения не превышает 1 ч), тиотропия бромид практически не вызывает атропиноподобных побочных эффектов, не проникает через гематоэнцефалический барьер.

Противопоказания: тиотропия бромид в виде сухих порошковых ингаляций противопоказан больным с повышенной чувствительностью к атропину и его производным, в I триместре беременности и детям до 18 лет.

Побочные эффекты:

желудочно-кишечный тракт: сухость во рту, обычно легкой степени, которая исчезает при продолжении лечения, запоры;

дыхательная система: кашель, местное раздражение, бронхоспазм;

сердечно-сосудистая система: тахикардия (в частности, суправентрикулярная), мерцательная аритмия;

мочеполовая система: затрудненное мочеиспускание и задержка мочеиспускания;

аллергические реакции: реакции повышенной чувствительности, включая единичные случаи ангионевротического отека;

беременность и лактация: назначают только в случае, если ожидаемая польза от препарата превышает любой возможный риск для плода или новорожденного.

Тиотропия бромид как бронходилататор применяется 1 раз в сутки для поддерживающего лечения, его не нужно использовать в качестве начальной терапии при острых приступах бронхоспазма. После сухой порошковой ингаляции препарата могут развиться немедленные реакции повышенной чувствительности. Препарат с осторожностью нужно назначать больным с закрытоугольной глаукомой, гиперплазией простаты, обструкцией шейки мочевого пузыря. Ингаляция с тиатропия бромидом может привести к бронхоспазму. Больных с умеренной или выраженной почечной недостаточностью (клиренс креатинина меньше 50 мл/мин), которым прописан препарат, следует тщательно наблюдать.

Лекарственное взаимодействие. Сочетанное применение тиотропия бромида с другими холинергическими препаратами не рекомендуется. Возможна комбинация с симпатомиметиками, метилксантинами, пероральными и ингаляционными ГКС.