Цефалоспориновые антибиотики

Цефалоспорины — один из наиболее обширных классов антимикробных препаратов. Выделяют четыре поколения антибиотиков этой группы. Благодаря высокой эффективности и относительно низкой токсичности они занимают одно из первых мест по частоте клинического использования.

История открытия цефалоспориновых антибиотиков относится к середине XX века. В 1945 г. профессор бактериологии университета г. Кальяри в Сардинии Джузеппе Бротцу в процессе изучения микробной экологии морской воды залива в месте выброса сточных вод выделил штамм Cephalosporium acremonium. Впоследcтвии Д. Бротцу установил, что этот микроорганизм продуцирует вещество, подавляющее рост различных грамположительных и грамотрицательных бактерий. Более того, инъекции этого вещества больным с тифозной лихорадкой приводили к быстрому улучшению их состояния. Цефалоспорины представляют собой бициклические соединения, состоящие из бета-лактамного и дигидротиазинового колец. Оба кольца вместе составляют 7-аминоцефалоспорановую кислоту ( 7-АЦК) — общее ядро молекулы цефалоспоринов. При этом модификация химической структуры 7-АЦК сопровождается существенными изменениями свойств (антибактериальной активности, параметров фармакокинетики и пр.) соответствующего соединения.

Распределение цефалоспоринов по поколениям определяется спектром их антимикробной активности.

Они были первыми

Цефалоспорины I поколения обладают высокой активностью против грамположительных кокков и умеренной — в отношении M. catarrhalis, E. coli, P. mirabilis, K. pneumoniae. Штаммы Bacteroides fragilis резистентны к действию цефалоспоринов I поколения. Препараты этой группы практически неактивны в отношении H. influenzae, метициллинрезистентных стафилококков, пенициллинрезистентных пневмококков и энтерококков. Наиболее активен цефазолин. Антибактериальная активность парентеральных цефалоспоринов несколько превосходит активность пероральных препаратов, однако все препараты разрушаются β-лактамазами. Цефазолин по спектру антимикробной активности близок к цефалотину (объективно последний более эффективен в отношении E. coli и Klebsiella spp.). Цефазолин более уязвим для деградирующего действия стафилококковых бета-лактамаз. Благодаря улучшенным фармакокинетическим показателям, позволяющим назначать препарат 3 раза в сутки, хорошей переносимости при внутривенном и внутримышечном введении цефазолин остается самым популярным цефалоспорином I поколения для парентерального введения.

Второе поколение

Препараты II поколения более активны в отношении грамотрицательных микроорганизмов, особенно в отношении гемофильной палочки, сохранив действие на грамположительную микрофлору. Кроме того, они более устойчивы к действию β-лактамаз. Антибактериальная активность пероральных и парентеральных препаратов не различается. Цефалоспорины II поколения демонстрируют вариабельную активность в отношении грамположительных кокков и более выраженное действие против грамотрицательных бактерий. Цефамандол пригоден для парентерального введения. Он содержит метилтиотетразольную группу, поэтому токсичен. Препарат высокоактивен в отношении S. aureus, но подвергается гидролизной деградации под воздействием соединений, продуцируемых H. influenzae. Цефуроксим резистентен к действию бета-лактамаз H. influenzae, N. gonorrhoeae, отдельных представителей семейства Enterobacteriaceae (E. coli, P. mirabilis, Klebsiella spp., Citrobacter freundii). Уступая цефалоспоринам I поколения в выраженности бактерицидного действия на S. aureus, он более активен в отношении S. pneumoniae и S. pyogenes. Это единственный представитель цефалоспоринов II поколения, проникающий в цереброспинальную жидкость.

Специально для грамотрицательной флоры

Цефалоспорины, оказывающие выраженное бактерицидное действие на грамотрицательные микроорганизмы, объединены в рубрику цефалоспоринов III поколения; часть из них характеризуется ограниченной активностью в отношении грамположительных кокков, особенно метициллинчувствительных штаммов S. aureus. Цефалоспорины III поколения высокоактивны в отношении большинства грамотрицательных микроорганизмов (в том числе неферментирующих), уступая по действию на грамположительную флору препаратам I и II поколения. К действию большинства β-лактамаз препараты этой группы устойчивы. Ряд цефалоспоринов III поколения рассматриваются в качестве антипсевдомонадных препаратов, среди которых наиболее активны цефтазидим и цефоперазон, в то же время цефотаксим не проявляет клинически значимой антипсевдомонадной активности. Цефтриаксон характеризуется как самый активный цефалоспорин III поколения в отношении некоторых микроорганизмов (N. gonorrhoeae, N. meningitidis, H. influenzae). Только один цефалоспорин (цефоперазон) применяется в сочетании с ингибиторами β-лактамаз (сульбактам). Данная комбинация позволяет расширить спектр действия цефалоспорина за счет снижения устойчивости грамотрицательных микроорганизмов, в том числе анаэробных.

Четвертое, на сегодня последнее

Антибактериальная активность цефалоспоринов IV поколения наиболее полно изучена на примере цефепима. Так, в частности, препарат обладает высокой активностью против Streptococcus spp., она сопоставима с антипневмококковой активностью цефотаксима и превосходит таковую у цефтазидима. Цефепим в сравнении с цефтазидимом более активен и в отношении пиогенного стрептококка. Метициллинчувствительные штаммы S. aureus высокочувствительны к действию цефепима. В то же время метициллинрезистентный золотистый стафилококк устойчив к действию всех цефалоспоринов, и цефалоспорины IV поколения не являются исключением. Эти ЛС высокоактивны в отношении широкого круга представителей семейства Enterobacteriaceae (E. coli, K. pneumoniae, K. oxytoca, Shigella spp., Proteus spp., Morganella morganii, Salmonella spp., Providencia stuartii).

На сегодняшний день среди цефалоспоринов препараты IV поколения имеют наиболее широкий спектр действия, сочетая высокую активность цефалоспоринов I–II поколений в отношении Staphylococcus aureus и цефалоспоринов III поколения в отношении грамотрицательных микроорганизмов.

К наиболее важным свойствам цефалоспоринов IV поколения, определяющим область их применения, относятся:

широкий спектр антимикробной активности (более широкий по сравнению с цефалоспоринами III поколения);

стабильность к различным β-лактамазам, в том числе расширенного спектра;

активность в отношении многих штаммов грамотрицательных бактерий, резистентных к цефалоспоринам III поколения;

хорошее проникновение препаратов в ткани, сохранение там бактерицидных концентраций в течение 12 часов;

удобство дозирования (каждые 12 часов);

хорошая переносимость и отсутствие токсичности;

доказанная эффективность в сравнительных клинических исследованиях.

Указанные свойства объясняют высокую клиническую эффективность ЛС этой группы в режиме монотерапии при лечении различных госпитальных, в том числе особо тяжелых инфекций. Их можно назначать в качестве средств 1-го ряда при эмпирической терапии тяжелых госпитальных инфекций различной локализации. При смешанных аэробно-анаэробных инфекциях препараты целесообразно комбинировать с антианаэробными средствами (метронидазолом или клиндамицином). При инфекциях, вызванных P. aeruginosa, их следует сочетать с аминогликозидами или фторхинолонами.

Побочные эффекты

При приеме цефалоспоринов возможно развитие реакции гиперчувствительности: высыпания на коже, анафилактический шок, бронхоспазм, эозинофилия периферической крови. Несмотря на близость химической структуры пенициллинов и цефалоспоринов, перекрестные аллергические реакции между антибиотиками этих групп встречаются нечасто. При внутривенном введении больших доз могут наблюдаться преходящая гипертермия, приступообразный кашель, боли в мышцах. Препараты обладают нефротоксическим и гепатотоксическим действием. Отдельные случаи кровоточивости при применении цефалоспоринов связывают с подавлением цефалоспоринами роста микрофлоры, ответственной за выработку витамина К.

Лекарственные взаимодействия

На всасывание пероральных цефалоспоринов в кишечнике может влиять состав пищи, одновременный прием антацидов. При их сочетании с аминогликозидами или петлевыми диуретиками повышается риск нефротоксичности. При сочетании цефоперазона с антикоагулянтами, антиагрегантами и тромболитиками увеличивается риск кровотечений. Цефоперазон обладает дисульфирамоподобным эффектом, поэтому его недопустимо принимать вместе с алкоголем.

Таблица. Соответствие МНН и торговых наименований цефалоспориновых антибиотиков разных поколений

МНН	Торговое наименование
I поколение
Цефазолин	Золин, Лизолин, Нацеф, Оризолин, Орпин, Тотацеф, Цезолин, Цефамезин
Цефалотин	Цефалотин
II поколение
Цефамандол	Цефамабол, Цефат
Цефуроксим	Аксетин, Аксосеф, Антибиоксим, Аценовериз, Зинацеф, Зиннат, Зиноксимор, Кетоцеф, Кефстар, Ксорим, Проксим, Суперо, Цетил Люпин, Цефурабол, Цефуроксим, Цефуротек, Цефурус,
III поколение
Цефтазидим	Бестум, Вицеф, Лоразидим, Орзид, Тизим, Фортазим, Фортум, Цефзид, Цефтазидим, Цефтидин
Цефоперазон	Дардум, Мовопериз, Операз, Цеперон Дж, Цефобид, Цефоперабол, Цефоперазон, Цефоперус, Цефпар
Цефоперазон сульбактам	Бакперазон, Медоцеф, Пактоцеф, Сульзонцеф, Сульмовер, Сульперазон, Сульперацеф, Сульцеф, Сульцефазон, Цебанекс, Цефбактам, Цефпар СВ
Цефотаксим	Интратаксим, Кефотекс, Клафобрин, Клафоран, Лифоран, Оритакс, Оритаксим, Резибелакта, Такс-о-Бид, Талцеф, Тарцефоксим, Цетакс, Цефабол, Цефантрал, Цефосин, Цефотаксим
Цефтриаксон	Азаран, Аксоне, Бетаспорина, Билтраксон, Биотраксон, Ифицеф, Лендацин, Лифаксон, Лораксон, Медаксон, Мовигип, Офрамакс, Роцефин, Стерицеф, Терцеф, Тороцеф, Триаксон, Хизон, Цефаксон, Цефатрин, Цефограм, Цефсон, Цефтриабол, Цефтриаксон
IV поколение
Цефепим	Кефсепим, Ладеф, Максипим, Максицеф, Мовизар, Цепим, Цефепим, Цефомакс, Эфипим