Ensase.net

Антигистаминные препараты. Связь поколений

Для большинства антигистаминных ЛС, начиная от димедрола и заканчивая препаратами II и III поколений, характерны общие клинико-фармакологические свойства: противозудное, противоотечное, антиспастическое, антихолинергическое, антисеротониновое, седативное и местноанестезирующее. Чем же они отличаются друг от друга?

 

Один из самых известных медиаторов физиологических процессов в организме, гистамин впервые был химически синтезирован в 1907 г. Позднее были определены его функции в организме человека: нейромедиаторная, желудочная секреция, аллергические реакции, воспаление и др. В середине 30-х годов ХХ в. были созданы первые вещества, обладающие антигистаминной активностью. В 60-е годы, после того как была доказана гетерогенность рецепторов в организме к гистамину, выделены три их подтипа: Н1, Н2 и Н3. Они различаются по структуре, местонахождению и функциям.

Антигистаминные препараты (АГП) взаимодействуют с Н1-рецепторами как конкурентные ингибиторы гистамина. Наиболее эффективны для профилактики аллергических реакций немедленного типа, т. к. не обладают способностью вытеснения гистамина из соединения с Н1-гистаминовыми рецепторами.

Существует несколько классификаций АГП, но ни одна из них не является общепринятой. Эти ЛС делятся на препараты I и II поколений, а в настоящее время принято выделять и III. К нему относятся активные метаболиты, которые, помимо наивысшей антигистаминной активности, характеризуются еще и отсутствием седативного эффекта и свойственного препаратам II поколения токсического действия на миокард.

Кроме того, по химическому строению (в зависимости от Х-связи) АГП подразделяют на несколько групп: этаноламины (Димедрол, Тавегил, сетастин), этилендиамины (Супрастин, антазолин), алкиламины, пиперазины (циклизин, циннаризин), пиперидины (Перитол), хинонуклиды (Фенкарол, Бикарфен).

 

Механизм развития аллергии

---

 

АГП-I

АГП-I хорошо растворимы в жирах, взаимодействуют с гистаминовыми, холинергическими, мускариновыми и серотониновыми рецепторами. Необходимо использование высоких доз препаратов, т. к. известно, что они являются конкурентными блокаторами Н1-гистаминовых рецепторов. Недостатки этих ЛС:

1. Седативное и снотворное действия.

2. Атропиноподобная активность.

3. Гипотензивный эффект (особенно у производных фенотиазина при парентеральном введении).

4. Необходимость частого приема (2–3 раза в день) и развитие привыкания при использовании более 7–10 дней.

Седативное и снотворное действия определяются тем, что подавляющее большинство АГП-I хорошо растворяется в жирах (что облегчает проникновение через гематоэнцефалический барьер) и связывается с Н1-рецепторами ЦНС.

Степень проявления седативного эффекта варьируется у различных препаратов, зависит от индивидуальных особенностей пациента, усиливается при сочетании с алкоголем и психотропными средствами. Иногда вместо седации возникает психомоторное возбуждение (при среднетерапевтических дозах у детей и в высокой токсической дозировке у взрослых). Седативный и снотворный эффекты ограничивают использование данных препаратов при вождении автотранспорта, работе с машинами и механизмами, требующими концентрации внимания.

АГП-I также потенцируют действие наркотических и ненаркотических анальгетиков, ингибиторов моноаминоксидазы. Возможны атропиноподобные реакции, они проявляются сухостью во рту, тахикардией, задержкой мочи, расстройствами аккомодации. Противорвотный и противоукачивающий эффекты также, вероятно, связаны с центральным холинолитическим действием препаратов. Известно, что Н1-гистаминоблокаторы уменьшают симптомы паркинсонизма, что обусловлено центральным ингибированием эффектов ацетилхолина.

Противокашлевое действие наиболее характерно для дифенгидрамина, оно реализуется за счет непосредственного действия на кашлевой центр в продолговатом мозге. Антисеротониновый эффект, свойственный ципрогептадину, обусловливает его применение при мигрени. Местноанестезирующее действие характерно для большинства антигистаминных средств, оно возникает из-за снижения проницаемости мембран для ионов натрия.

АГП-I отличаются от второй генерации более коротким, но быстрым действием. Несмотря на перечисленные недостатки, историческая известность торговых марок, «привычка» потребителей, а также низкая стоимость определяют широкое использование АГП-I в настоящее время. Кроме того, многие «параллельные» свойства позволили занять АГП-I определенную нишу в области лечения таких патологий, как нарушение сна, экстрапирамидные расстройства, тревога, укачивание.

Большое число АГП-I входит в состав комбинированных препаратов, применяемых при простуде в качестве успокаивающих, снотворных. Они не влияют на синтез гистамина, оказывают прямое бронхорасширяющее действие. Основной эффект — предупреждение выброса гистамина из тучных клеток и базофилов, поэтому их применяют профилактически перед предполагаемым контактом пациента с аллергеном. В терапевтических дозах эти ЛС существенно не влияют на сердечно-сосудистые сокращения, при быстром внутривенном введении могут вызвать снижение АД.

Препараты назначают в первую очередь для профилактики и лечения аллергических ринитов (эффективны у 80% больных), конъюнктивита, зуда и крапивницы, дерматитов, ангионевротического отека, некоторых типов экземы, анафилактического шока, при отеках, вызванных переохлаждением. Их применяют в сочетании с адреностимуляторами при аллергической ринорее. Производные пиперазина и фенотиазина используют для предупреждения тошноты, рвоты и головокружения. В связи с противозудным, местноанестезирующим и анальгезирующим действиями препараты применяют также местно.

Длительный прием АГП-I не рекомендуется из-за возможного развития гиперчувствительности и фотосенсибилизирующего действия.

В настоящее время из АГП-I наиболее часто используются хлоропирамин, дифенгидрамин, клемастин, ципрогептадин, прометазин, Фенкарол и Гидроксизин.

Хлоропирамин (Супрастин) — один из самых широко применяемых седативных антигистаминных препаратов. Обладает значительной антигистаминной активностью, периферическим антихолинергическим и умеренным спазмолитическим действиями.

Эффективен в большинстве случаев для лечения сезонного и круглогодичного аллергических риноконъюнктивитов, отека Квинке, крапивницы, атопического дерматита, экземы, зуда различной этиологии. В парентеральной форме — для лечения острых аллергических состояний, требующих неотложной помощи. Для Супрастина характерно быстрое наступление эффекта и кратковременность (в т. ч. и побочного) действия.

Дифенгидрамин (Димедрол) — один из первых Н1-блокаторов. Имеет высокую антигистаминную активность, снижает выраженность аллергических и псевдоаллергических реакций, имеет противокашлевое, противорвотное действия. Кроме того, димедрол дает выраженную седатацию и может использоваться как снотворное средство. Оказывает значительный местноанестезирующий эффект. Представлен в различных лекарственных формах, в т. ч. парентеральных, что определило его широкое использование в практике неотложной терапии. В то же время большой спектр побочных реакций, непредсказуемость последствий и воздействие на ЦНС требуют повышенного внимания при его применении. По возможности лучше использовать альтернативные средства.

Клемастин — высокоэффективный АГП, сходный по действию с дифенгидрамином. Обладает высокой антихолинергической активностью, однако в меньшей степени проникает через гематоэнцефалический барьер. Также существует в инъекционной форме, которая может использоваться как дополнительное средство при анафилактическом шоке и ангионевротическом отеке, для профилактики и лечения аллергических и псевдоаллергических реакций.

Прометазин (Пипольфен) обладает выраженным воздействием на ЦНС, что определило его применение в качестве противорвотного средства при синдроме Меньера, хорее, энцефалите, а также при морской болезни.

АГП-II

К ним относятся терфенадин, лоратадин, астемизол, акривастин, цетиризин. Достоинства этих ЛС:

1. Отсутствие седативного действия из-за низкой липофильности и плохого проникновения через гематоэнцефалический барьер. Это позволяет использовать их у больных, профессия которых связана с повышенной фиксацией внимания (водителей, операторов, диспетчеров).

2. Селективная блокада Н1-гистаминовых рецепторов, отсутствие холинолитической и адренолитической активности.

3. Быстрый эффект (как правило, в течение 30 мин — 1 ч за счет хорошего всасывания из ЖКТ).

4. Возможность однократного приема в день.

5. Отсутствие привыкания к ним больных, при длительном (до 6 месяцев) применении.

Однако АГП-II обладают кардиотоксическим действием разной степени выраженности. Они способны блокировать калиевые каналы сердечной мышцы, что ассоциируется с удлинением интервала QT и нарушением ритма сердца. Риск возникновения побочного действия увеличивается при сочетании антигистаминных средств с противогрибковыми препаратами, макролидами, антидепрессантами, при употреблении грейпфрутового сока.

• Терфенадин — первый антигистаминный препарат, лишенный угнетающего действия на ЦНС. Появился в 1977 г. как результат исследования типов гистаминовых рецепторов, особенностей структуры и действия имеющихся Н1-блокаторов. Положил начало разработке новой генерации антигистаминных препаратов. В настоящее время терфенадин используется редко: выявилась его способность вызывать фатальные аритмии, ассоциированные с удлинением интервала QT.

• Астемизол — один из самых длительно действующих препаратов группы (период полувыведения его активного метаболита — до 20 суток). Ему свойственно необратимое связывание с Н1-рецепторами. Практически не имеет седативного эффекта, не взаимодействует с алкоголем. Так как препарат обладает свойством кумулироваться в организме, возрастает риск развития серьезных нарушений сердечного ритма, иногда фатальных. Из-за опасных побочных действий продажа астемизола в США и некоторых других странах приостановлена.

• Акривастин — препарат с высокой антигистаминной активностью при минимально выраженных седативном и антихолинергическом действиях. Особенность его фармакокинетики — низкий уровень метаболизма и отсутствие кумуляции. Акривастин предпочтителен в тех случаях, когда нет необходимости постоянного противоаллергического лечения ввиду быстрого достижения эффекта и краткосрочного действия, что позволяет использовать гибкий режим дозирования.

• Диметенден наиболее близок к АГП-I, однако отличается от них значительно меньшей выраженностью седативного и мускаринового эффектов, более высокой противоаллергической активностью и длительностью действия.

• Лоратадин — его антигистаминная активность выше, чем у астемизола и терфенадина, препарат лишен седативного эффекта и не потенцирует действие алкоголя. Кардиотоксическое действие характерно для препарата в меньшей степени.

Известны и используются также АГП местного действия, предназначенные для купирования локальных проявлений аллергии.

 

АГП-III

Являются активными метаболитами АГП-II. В настоящее время представлены двумя препаратами: цетиризином и фексофенадином. Они не обладают кардиотоксическим действием.

Цетиризин — высокоселективный антагонист периферических Н1-рецепторов. Активный метаболит гидроксизина, обладает гораздо менее выраженным седативным действием. Цетиризин почти не метаболизируется в организме, и скорость его выведения зависит от функции почек. Его характерная особенность — высокая способность проникновения в кожу и, соответственно, эффективность при кожных проявлениях аллергии.

Несмотря на существующее многообразие АГП, важнейшей задачей сегодня остается создание новых антигистаминных средств, не обладающих эффектами седации и кардиотоксичности.

---