Соблюдаем законы взаимодействия лекарственных препаратов

Тема этой статьи будет актуальна до тех пор, пока человечество не научится обходиться без лекарств. При одновременном или последовательном применении препаратов могут изменяться их основные и побочные эффекты. Это всегда необходимо учитывать при назначении терапии.

Различают 4 вида взаимодействия лекарственных средств:

физико-химическое (фармацевтическое);
фармакокинетическое;
фармакодинамическое (фармакологическое);
физиологическое (клиническое).

Рассмотрим каждый из них.

1. Физико-химическое (фармацевтическое)

Лекарственные препараты влияют друг на друга как химически активные субстанции и, как правило, обоюдно инактивируют, уменьшают терапевтический эффект.

Пример

Тетрациклины и антациды образуют нерастворимые комплексы с препаратами железа или кальция.

2. Фармакокинетическое

В результате фармакокинетического взаимодействия может существенно изменяться активная часть лекарственных веществ и результативность первичной фармакологической реакции.

При всасывании

Антациды, повышая рН желудочного сока, увеличивают ионизацию молекул кислых лекарственных средств и замедляют их всасывание (салицилаты, антикоагулянты, сульфаниламиды).

Укрепляющие и слабительные средства усиливают или уменьшают всасывание других препаратов.

При распределении

Сердечные гликозиды, вазодилататоры, гипотензивные средства, влияя на системную и органную гемодинамику, меняют распределение, интенсивность и продолжительность действия других препаратов.

При связывании с белками крови и тканей

Лекарственные средства, имеющие большее сродство к альбуминам, вытесняют из связи с белками другие. Например, салицилаты вытесняют непрямые антикоагулянты. В результате повышается концентрация их свободной фракции и, следовательно, терапевтический и токсический эффекты. Это особенно важно для препаратов с малой широтой терапевтического действия.

При биотрансформации

Препараты-индукторы и ингибиторы микросомальных ферментов могут ускорять или подавлять метаболизм других лекарственных средств, приводя к осложнениям фармакотерапии. Фенобарбитал, ускоряя метаболизм многих лекарственных средств, снижает эффективность их терапевтического действия.

Изониазид (ингибитор) подавляет метаболизм фенитоина, усиливает и удлиняет его действие, что иногда приводит к интоксикации.

Прифампицин (индуктор) ускоряет метаболизм витамина D. У пожилых пациентов это может привести к спонтанным переломам.

При выведении

Изменения одним препаратом рН среды и механизмов транспорта в органах, отвечающих за экскрецию лекарства, влияет на выведение других.

Рассмотрим это на примере почек:

натрия гидрокарбонат, повышая рН мочи, помогает ускоренному выведению ацетазоламида, барбитуратов, налидиксовой кислоты, нитрофуранов, салицилатов;

аскорбиновая кислота, снижая рН мочи, увеличивает выведение кодеина, хинина, морфина, прокаина;

аммония хлорид уменьшает экскрецию сульфаниламидов, способствуя образованию конкрементов почек и мочевыводящих путей.

Уменьшение клубочковой фильтрации фуросемидом снижает выведение пенициллинов, цефалоспоринов, аминогликозидов.

3. Фармакодинамическое (фармакологическое)

Биодоступность лекарственных средств при фармакодинамическом взаимодействии не меняется. Оно происходит на уровне рецепторов, медиаторов.

В зависимости от конечного результата различают антагонизм и синергизм.

Антагонизм — взаимодействие лекарственных средств, которое приводит к ослаблению или устранению фармакологических эффектов одного или обоих препаратов. Так, снижение эффективности антигипертензивных лекарственных средств (ингибиторов АПФ, диуретиков, β-адреноблокаторов) при их применении с НПВС ухудшает прогноз при сердечно-сосудистой патологии, увеличивает декомпенсацию данных заболеваний. Механизм уменьшения эффективности антигипертензивных препаратов состоит в угнетении синтеза вазодилатирующих простогландинов при приеме НПВС.

Синергизм — однонаправленное действие двух и более лекарственных средств, обеспечивающее более сильный фармакологический эффект, чем у каждого из них в отдельности.

Из-за синергичного фармакодинамического взаимодействия усиливаются основные и/или побочные эффекты:

пропранолол и верапамил оказывают отрицательные инотропное и хронотропное действия, угнетают атриовентрикулярную проводимость. При сочетании этих препаратов фармакологические эффекты усиливаются, что может осложнить терапию;

антимикробные препараты влияют на кишечную микрофлору, что приводит к нарушению синтеза витамина К и тем самым потенцирует эффект непрямых антикоагулянтов;

теофиллин с адреномиметиками при комбинированном применении оказывают более выраженное бронходилатирующее действие, но при этом повышается риск развития аритмий;

гипогликемическое влияние инсулина усиливается при совместном приеме с пероральными гипогликемическими препаратами — производными сульфонилмочевины, что способно вызвать тяжелую гипогликемию.

В зависимости от механизма взаимодействия антагонизм и синергизм подразделяют на прямой и косвенный.

Прямое фармакодинамическое взаимодействие — оба лекарственных средства влияют на один и тот же биосубстрат. Оно происходит на уровнях:

1) специфических рецепторов, в частности, β-адреноблокаторов и β-адреномиметиков. При передозировке β-адреноблокаторов применяют β-адреномиметик добутамин;

2) систем вторичных посредников. Например, комбинация теофиллина, который тормозит активность фосфодиэстеразы и повышает в гладкомышечных клетках бронхов содержание цАМФ, и β2-адреномиметиков, которые вследствие активации β2-адренорецепторов увеличивают активность аденилатциклазы, что также приводит к росту содержания цАМФ, производит сильное бронхорасширяющее действие;

3) медиаторных систем. Так, совместное применение антидепрессантов — ингибиторов МАО с симпатомиметиками (в частности, эфедрином) приводит к резкому повышению АД, т. к. первые увеличивают содержание норадреналина в пресинаптической области, а вторые вызывают его выделение в синаптическую щель.

Косвенное (непрямое) фармакодинамическое взаимодействие реализуется в результате влияния лекарственных средств на различные биосубстраты и может происходить на уровнях:

1) эффекторных клеток. Например, взаимодействие β-адреномиметиков (вызывают повышение содержания внутриклеточного цАМФ, активацию цАМФ-зависимых протеинкиназ и способствуют открытию мембранных медленных кальциевых каналов) и блокаторов медленных кальциевых каналов (верапамила) в клетках синусового узла. Комбинацию препаратов этих групп применяют для купирования тахикардии вследствие приема β-адреномиметиков. В результате косвенного фармакодинамического взаимодействия ослабляется антибактериальная активность бактерицидных антибиотиков при их сочетании с бактериостатическими антибиотиками;

2) эффекторных органов. Следует избегать совместного приема лекарственных средств, которые оказывают токсическое действие на один и тот же орган;

3) эффекторных функциональных систем. При фармакотерапии артериальной гипертензии для повышения эффективности лечения рекомендуют комбинации лекарственных средств с различными механизмами работы, например тиазидных диуретиков и ингибиторов АПФ. При таком сочетании потенцируется гипотензивный эффект, что позволяет нормализовать АД.

4. Физиологическое (клиническое)

Лекарственные средства оказывают независимое воздействие на разные органы и ткани, образующие часть одной физиологической системы. Например, взаимное влияние сердечных гликозидов и диуретиков при сердечной недостаточности или эстрогенов и прогестерона с целью контрацепции. Препараты способны действовать на разные органы, ткани, клетки, а назначаться совместно для повышения эффективности проводимой терапии, снижения или устранения побочных эффектов.

Пример

Для комбинированной терапии ИБС совместно применяются антиангинальные лекарственные средства, антиагреганты, гиполипидемические препараты, блокаторы кальциевых каналов.