Гидрокортизон. Мастер на все руки

Что общего у беременности и… желтухи? Почему они обе могут стать спасением от ревматоидного артрита? Поиски ответов на эти вопросы привели ученых к созданию глюкокортикостероидов и вызвали настоящую революцию в лечении дерматологических, аллергологических, пульмонологических и многих других заболеваний.

«Великие лекарства. В борьбе за жизнь»

История появления гидрокортизона (кортизола) неразрывно связана с кортизоном — оба соединения относятся к глюкокортикоидным гормонам и вырабатываются в коре надпочечников. Оба глюкокортикостероида играют огромную роль в регулировании обменных процессов во всем организме, участвуя в метаболизме жиров, белков и углеводов. Кортизон — биологически неактивное соединение, которое в печени превращается в гидрокортизон. Как и гидрокортизон, он блокируют некоторые реакции иммунной системы в ответ на повреждение или инфекцию.

Гидрокортизон появился вовремя. Особенно для 35-го американского президента Джона Кеннеди, страдающего редкой эндокринной болезнью Аддисона, при которой нарушаются функции надпочечников, вследствие чего у больного резко снижается иммунитет. И пусть судьба не уберегла американского президента от снайперской пули, но на самом деле дала ему, совершенно больному человеку, шанс прожить дольше. Когда лекарство появилось, оно сотворило настоящее чудо: Кеннеди почувствовал себя совершенно здоровым. Он избавился от болезненной худобы, которая была следствием болезни Аддисона, став еще привлекательнее, и, щедро улыбаясь, продолжил завоевывать голоса американцев. Кеннеди несколько раз лечился в легендарной клинике Мейо — крупнейшем медицинском центре в Рочестере, штат Миннесота.

От догадки к открытию

Именно там, в Мейо, в 30-40-е гг. прошлого века и происходили события, которые впоследствии привели к созданию гидрокортизона. Вообще те годы можно смело назвать временем интенсивного изучения гормонов коры надпочечников. Появлению лекарства человечество обязано наблюдательности и незаурядному уму доктора Филипа Хенча, в 1920-е годы возглавлявшего ревматологическую службу в клинике Мейо.

1929 год считается отправной точкой, когда врач-ревматолог начал свой долгий — в несколько десятилетий — путь поиска лекарства от ревматоидного артрита. Первый шаг в этом направлении был сделан благодаря простому клиническому наблюдению. Внимательный доктор заметил, что одним из основных физиологических изменений у его пациенток, наблюдаемых во время беременности, было заметное увеличение концентрации гормонов в организме — у женщин в этот период надпочечники увеличены. В этом же году к Хенчу обратился 65-летний пациент, который четыре года страдал от артрита, а внезапно появившаяся желтуха буквально в течение недели помогла болезненным симптомам исчезнуть. Эти случаи подсказали Хенчу, что артрит можно вылечить. Доктор пришел к выводу, что помогало выздоровевшим пациентам некое вещество Х — гормон, который вырабатывался как у мужчин, так и у женщин. К 1938 году в копилке Хенча был уже 31 случай улучшения состояния больных артритом после желтухи.

Возможно, догадки доктора еще долго оставались бы догадками, если бы судьба не свела его с талантливым биохимиком Эдвардом Кендаллом. Они сразу стали не только коллегами, но и друзьями. В 1930-е годы Кендалл решил заняться исследованием надпочечников, поскольку считал, что кортизон может стать ценным препаратом для лечения различных кожных и глазных заболеваний, а также ревматоидного артрита. Он скоординировал взаимодействие между исследователями гормонов и фармацевтической промышленностью так, что клиника Мейо превратилась в ведущий центр для лечения надпочечниковой недостаточности. Химики, работающие в лаборатории Кендалла, не только выделили, идентифицировали и синтезировали кортизон (соединение Е) из экстрактов надпочечников, им также удалось идентифицировать более 20 химически родственных соединений.

Научное соперничество

История полна открытий, и зачастую они случаются независимо друг от друга. У Кендалла в изучении коры надпочечников были соперники. Наиболее конкурентоспособным из них был Тадеуш Райхштейн. Он был известен как создатель витамина С, или аскорбиновой кислоты. Ученым, впрочем, было не до споров — Райхштейн был занят очень трудоемкой работой: более одной тонны животных было необходимо для производства 1 г кортикостероидов. Поляк по происхождению, он работал в лаборатории в швейцарском Базеле и выделил и идентифицировал 25 кортикостероидов, шесть из которых были биологически активны.

Итак, к 1940 г. 28 соединений были выделены, включая кортизон, гидрокортизон (кортизол), кортикостерон и 11-дезоксикортикостерон. Поскольку кортизон был особенно эффективен для сохранения жизни адреналэктомированных животных, в лаборатории Мейо пришли к выводу, что соединение Е и может быть тем самым веществом X, которое и пытался вычислить Хенч. Начавшаяся Вторая мировая война сорвала планы ученых, помешав продолжить исследования. Потребовалось восемь лет, прежде чем им удалось получить достаточное количество гормона и провести комплексные клинические исследования. Однако даже в военные годы работа не прервалась — Хенч во время Второй мировой был директором Центра развития ревматологии при госпитале в армии США, и в истории с исследованиями надпочечников началась удачная полоса: разработки стали высокоприоритетной программой для правительства Соединенных Штатов. Ходили слухи, что немецкие пилоты смогли летать на беспрецедентных высотах благодаря инъекциям экстракта надпочечников. Слухи оказались ложными, но это подтолкнуло американское правительство к изучению гормона. Нескольким лабораториям было поручено научиться синтезировать кортизон.

После войны Кенделл стал работать с Льюисом Сакетом из фармацевтической компании Merck над производством большего количества соединения Е. К 1947 году химики компании разработали экономичный способ синтеза кортизона из желчных кислот. Было вложено $14 млн, но клинических испытаний не проводилось. Надо было решаться, и компания Merck созвала совещание эндокринологов, чтобы обсудить возможности клинического использования гормона. В апреле 1948 г. 9 г соединения Е были распределены между тремя клиническими исследователями в Бостоне, Нью-Йорке и Рочестере для исследований пациентов с болезнью Аддисона.

Миссис Гарднер

Итак, Кендалл и Хенч оказались на стартовой площадке масштабного проекта. На карту было поставлено гораздо больше, чем просто успех или неудача эксперимента. На кону были два десятилетия исследований, надежда на эффективное лечение ревматоидного артрита, да и финансирование проекта Merck напрямую зависело от успешности результата.

Тщательно подойдя к выбору пациента, Хенч остановился на 29-летней миссис Гарднер, которая страдала от ревматоидного артрита в течение пяти лет и вела практически сидячий образ жизни. Ей начали вводить внутримышечно кортизон по 100 мг. После четырех дней лекарственной терапии пациентка смогла выйти из больницы без посторонней помощи. В течение нескольких недель компания синтезировала еще 1 кг гормона — и еще 15 больных артритом были вылечены.

«Великое чудо-лекарство»

13 апреля 1948 г. стало для Филипа Хенча, пожалуй, самым счастливым днем. На заседании сотрудников клиники было презентовано «великое чудо-лекарство». После презентации, на которой были прокручены драматические кадры кинопленки, иллюстрирующие состояние пациента до и после болезни, последовали бурные овации. Новость репортера из The New York Times о чудо-препарате мгновенно разошлась, и не только в научной печати. Уже тогда стало понятно, что химики совершили настоящий переворот в ревматологии. Первый опубликованный доклад об эффективности кортизона в лечении ревматоидного артрита, появившийся в 1949 г., оказал настолько огромное влияние на научное сообщество, что год спустя его изобретателям Филипу Хенчу, Эдуарду Кендаллу и Райхштейну была присуждена Нобелевская премия по медицине.

В 1950 году был синтезирован гидрокортизон (соединение F) — его действие было близко кортизону. После того как фармкомпании разработали новые способы получения кортикостероидов, лекарства стали доступны. К концу 1950-х годов биологический метод производства был найден, и глюкокортикостероиды стали стандартом лечения ревматоидного артрита. Гидрокортизон как более активный гормон, чем кортизон, в суспензии, 1%-ной мази или в виде эфиров стал активно применяться также для лечения аллергии, разнообразных кожных заболеваний (дерматита, зудящих дерматозов, укусов насекомых, псориаза), в офтальмологии. Препаратом стали лечить ревматизм, артриты, бронхиальную астму, острую надпочечниковую недостаточность, а также использовать его для профилактики и лечения шока.

Несмотря на то, что лекарство в 1970-х наводило ужас из-за побочных эффектов, оно продолжает оставаться не только одним из самых чудесных открытий ХХ в., но и весьма востребованным на лекарственном рынке.