Рак молочной железы: коротко о главном

В западных странах рак молочной железы (РМЖ) лечат весьма успешно. Большинство пациенток узнают о своем диагнозе на ранних стадиях, полностью излечиваются и живут потом долгие годы, наблюдаясь у врача, чтобы не пропустить возможный рецидив.

В России все еще существует проблема довольно низкой доступности эффективного лечения, а диагностирование заболевания происходит преимущественно на поздних стадиях (чаще — самими пациентками). Диагноз РМЖ сильно пугает женщин, вызывая «синдром неприятия», который приводит к потере адекватного восприятия рисков и отказу от необходимых плановых обследований, чтобы не столкнуться с проблемой лицом к лицу. Между тем владение информацией о заболевании и методах его лечения и профилактики может стать главной гарантией сохранения женского здоровья.

Этиогенетические и патогенетические аспекты РМЖ

Этиогенетически РМЖ можно разделить на три группы:

спорадический рак (около 65% всех опухолей), ведущая роль в этиологии которого отводится длительному и/или интенсивному воздействию эстрогенов;

семейный рак (около 25% опухолей): при наличии РМЖ у матерей, сестер и дочерей риск заболевания повышается в 9 раз;

генетический рак (около 10% всех опухолей), который характеризуется аутосомно-доминантным типом наследования, ранним возрастом возникновения, вертикальной передачей как с материнской, так и с отцовской стороны. В основе лежат мутации генов BRCA ½, p53, pTEN, CHEK 2 и др.

Факторы риска возникновения РМЖ можно условно разделить на две большие группы — важнейшие и второстепенные.

К важнейшим факторам риска относятся:

генетический фактор (мутации генов BRCA-1 и BRCA-2 обусловливают более ранее начало заболевания, а также риск возникновения рака второй железы у этих больных (до 46%));

семейный анамнез (РМЖ у близких родственников);

состояние репродуктивной сферы (риск увеличен на 40%, если первая беременность и роды были после 30 лет, при наличии в анамнезе большого количества абортов, особенно до первых родов, при отсутствии лактации);

фиброзно-кистозная болезнь, особенно с атипической пролиферацией эпителия (протоковой и дольковой).

На фиброзно-кистозной болезни следует остановиться чуть более подробно, т. к. в наши дни мастопатией страдают до 80% женщин репродуктивного возраста. Риск возникновения РМЖ на фоне фиброзно-кистозной болезни возрастает в 3–5 раз, а при пролиферативных формах — в 25–30 раз. На амбулаторном приеме онколога до 50% пациенток составляют больные с фиброзно-кистозной болезнью. Факторы риска возникновения данной болезни во многом сходны с таковыми при РМЖ.

К второстепенным факторам риска возникновения и развития РМЖ относятся:

пол (соотношение муж. : жен. = 1:100);

возраст 65–75 лет (лишь в 10% рак возникает у женщин моложе 30 лет);

овариально-менструальный статус (раннее менархе и поздняя менопауза увеличивают риск в 2,5 раза);

гормональные факторы (риск увеличивается при продолжительном — более 10 лет — применении оральных контрацептивов, при многократных попытках ЭКО, когда женщина получает большие дозы эстрогенов);

онкопатология генитальной сферы — рак яичников или эндометрия (увеличивают риск более, чем в 2 раза);

ионизирующее излучение (доза более 10 г увеличивает риск в 3 раза);

алкоголь (доза в 50 мл ежедневно увеличивает риск в 1,4–1,7 раза);

употребление пищи с высоким содержанием жирных кислот; ожирение в постменопаузе.

Женщины, относящиеся к группе риска (в соответствии с наличием вышеуказанных факторов), должны находиться под динамическим наблюдением врачей начиная с 20-летнего возраста. Ежегодное УЗИ молочных желез показано всем женщинам, начиная с 20 лет, маммография — женщинам группы риска в возрасте до 40 лет один раз в два-три года, а начиная с 40 лет — ежегодно. В случае наличия у близких родственников, особенно по женской линии, онкологической патологии, в особенности РМЖ, женщине следует обратиться в кабинет медицинской генетики для определения возможного наличия у нее мутаций онкогенов BRCA 1 и 2.

Следует подчеркнуть, что существуют и факторы, снижающие риск возникновения РМЖ:

ранние первые роды;

регулярные осмотры у специалистов — маммолога, гинеколога, онколога;

адекватное кормление грудью;

низкокалорийная диета;

отсутствие абортов;

регулярная половая жизнь и своевременная коррекция дисгормональных гиперплазий молочных желез.

Клинические формы и симптомы РМЖ

Различают несколько клинических форм РМЖ: узловую, диффузную ( отечно-инфильтративную, рожистоподобную, маститоподобную и панцирную), а также рак Педжета соска.

Узловые формы рака встречаются наиболее часто — в 75–80% случаев. Клиническим проявлением этой формы является наличие узлового образования в ткани молочной железы. Наиболее часто поражается верхне-наружный квадрант (до 50%).

Клиническая картина узловой формы РМЖ чрезвычайно многообразна и в первую очередь зависит от стадии заболевания. Условно симптомы РМЖ можно разделить на характерные для ранних стадий и характерные для поздних форм рака.

К клиническим симптомам ранних форм рака относятся следующие:

наличие опухолевого узла в ткани молочной железы;

плотная консистенция опухоли (опухоль может быть деревянистой или даже каменистой плотности);

ограниченная подвижность либо полное ее отсутствие;

как правило, безболезненность опухоли, наличие симптома «умбиликации» — втяжение кожи над опухолью, определяемое при сдвигании кожи;

наличие одиночного плотного подвижного лимфатического узла в подмышечной области на стороне опухоли, либо нескольких аналогичных лимфоузлов, не спаянных между собой;

возможны кровянистые выделения из соска, которые встречаются лишь при внутрипротоковом раке и внутрипротоковой папилломе.

К симптомам, характерным для более распространенных форм опухоли, относятся:

заметная на глаз деформация кожи молочной железы над определяемой опухолью (особенно при осмотре с поднятыми вверх руками);

выраженный симптом «умбиликации» (втяжения) кожи над опухолью;

явления лимфостаза — симптом «лимонной корки» над опухолью или за ее пределами;

прорастание кожи опухолью и/или изъязвление опухоли;

выраженное утолщение соска и складки ареолы (симптом Краузе);

втяжение и фиксация соска;

деформация молочной железы, уменьшение или увеличение ее размеров, подтягивание ее вверх, фиксация к грудной стенке;

множественные плотные малоподвижные или неподвижные лимфатические узлы в подмышечной области на стороне опухоли, иногда сливающиеся в конгломераты;

плотные надключичные лимфатические узлы на стороне поражения.

Диффузные формы встречаются большей частью у женщин более молодого возраста и отличаются высокой агрессивностью и злокачественностью. Они характеризуются:

диффузным уплотнением всей ткани молочной железы, обусловленным опухолевой инфильтрацией;

увеличением размеров молочной железы;

гиперемией кожи молочной железы и местной гипертермией (при маститоподобных и рожистоподобных формах возможна общая температурная реакция);

выраженным симптомом «лимонной корки» по всей поверхности молочной железы;

резким утолщением соска и складки ареолы;

втяжением и прочной фиксацией соска;

частым поражением подмышечных лимфатических узлов.

В ряде случаев дифференциальный диагноз диффузных форм РМЖ весьма затруднителен, особенно с маститом и рожистым воспалением кожи. Различают первичные диффузные формы рака, когда опухолевый узел в железе не определяется, и вторичные — с наличием опухоли, чаще больших размеров, при которых отек и инфильтрация ткани железы и кожи обусловлены блоком отводящей лимфосистемы за счет массивного поражения регионарных лимфатических коллекторов.

Рак Педжета встречается в 3–5% всех случаев РМЖ. Начинается с появления сухих или мокнущих корок в области соска, его покраснения и утолщения. Процесс может распространяться на ареолу.

Постепенно сосок уплощается, может возникнуть изъязвление, процесс распространяется на кожу молочной железы за пределы ареолы. Одновременно процесс может распространяться по крупным млечным протокам вглубь молочной железы с формированием в ее ткани опухолевого узла. Затем появляются метастазы в регионарных лимфатических узлах.

Клиническая картина рака Педжета на начальной стадии может приводить к диагностическим ошибкам, когда устанавливается диагноз экземы соска и проводится длительное, но безуспешное лечение

Классификация РМЖ

В настоящее время используется 7-е издание международной классификации злокачественных опухолей по системе TNM. В случае одновременного развития двух и более опухолей в пределах одной молочной железы (мультицентрический рост) стадирование производится по размерам наибольшего узла. Синхронное возникновение опухолей в обеих молочных железах классифицируется по каждой из них.

TNM — аббревиатура от tumor, nodus и metastasis — международная классификация стадий злокачественных новообразований

Категория T (tumor) — первичная опухоль:

Т0 — первичная опухоль не определяется;

Tis — carcinoma in situ — прединвазивный рак;

Т1 — опухоль до 2 см в наибольшем измерении;

Т2 — опухоль до 5 см в наибольшем измерении;

Т3 — опухоль более 5 см в наибольшем измерении;

Т4 — опухоль любого размера с прямым распространением на грудную стенку и/или кожу.

Категория N (nodus) — регионарные лимфатические узлы:

N0 — нет признаков поражения метастазами регионарных лимфатических узлов;

N1 — метастазы в 1–3 подмышечных и/или во внутригрудных лифмоузлах на стороне поражения;

N2 — метастазы в 4–9 подмышечных и/или во внутригрудных лимфоузлах на стороне поражения, либо метастазы в спаянных между собой лимфоузлах;

N3 — метастазы в 10 и более подмышечных и/или внутригрудных или в надключичных лимфоузлах на стороне поражения.

К регионарным лимфатическим узлам молочной железы относятся подмышечные лимфоузлы на стороне поражения, интерпекторальные лимфоузлы (Роттера), подключичные на стороне поражения, внутригрудные лимфоузлы на стороне поражения, надключичные лимфоузлы на стороне поражения. Интрамаммарные лифмоузлы классифицируются как подмышечные. Любые другие лимфоузлы, пораженные метастазами, включая шейные на стороне поражения и/или контрлатеральные подмышечные лимфоузлы, обозначаются как отдаленные метастазы

Категория М (metastases) — отдаленные метастазы:

М0 — нет признаков отдаленных метастазов;

М1 — имеются отдаленные метастазы.

Метастазы могут поражать любой орган и ткань организма, но наиболее частой локализацией отдаленных метастазов при РМЖ являются кости, легкие, печень, плевра. Менее часто встречаются метастазы в головной мозг, кожу, яичники, контрлатеральные лимфоузлы.

Группировка по стадиям в соответствии с отечественной классификацией и системой TNM представлена в таблице.

Таблица. Стадии РМЖ

Стадия	T	N	M
0	Tis	0	0
I	1	0	0
IIa	0–2	0–1	0
IIb	2–3	0–1	0
IIIa	0–3	1–2	0
IIIb	4	0–2	0
IIIc	любая Т	3	0
IV	любая Т	любая N	1

В последние годы, кроме классической классификации по системе TNM, широкое распространение получила классификация по молекулярно-биологическим подтипам РМЖ, основанная на изучении иммуно-гистохимических характеристик опухоли: содержания в опухоли рецепторов стероидных гормонов — эстрогенов и прогестерона, уровня экспрессии Her2-neu (ErbB-2) — мембранного белка, играющего важную роль в патогенезе и прогрессировании определенных агрессивных типов РМЖ и являющегося важным биологическим маркером и терапевтической мишенью этого заболевания, а также индекса Ki-67 — показателя пролиферативной активности опухолевых клеток.

Диагностика РМЖ

Клиническая диагностика и самообследование

Если женщина откладывает визиты к врачу на самый последний случай, то ей обязательно следует проводить самообследование. Маммологи рекомендуют делать это регулярно раз в месяц, в первую фазу овариально-менструального цикла. Женщинам в периоде менопаузы нужно выбрать для обследования определенный день месяца. Перед началом осмотра и ощупывания молочных желез необходимо исключить наличие выделений — кровянистых или серозных — на внутренней стороне белья. Подобные следы, как и такие изменения кожного покрова молочной железы, как локальная морщинистость, сухость, покраснение, втяжения, изменение контура железы и подкожного сосудистого рисунка, наличие ранее отсутствовавших уплотнений, могут быть сигналом о сбое в организме и являться поводом для консультации со специалистом. Кроме того, насторожить должны появление образования в подмышечной области, боль в этой зоне, втяжение соска, отек ткани железы и эффект «лимонной корки».

На приеме у специалиста необходимо сообщить о семейной наследственности (если кто-то из родственников, особенно по женской линии, перенес онкологическое заболевание).

Осмотр и пальпация молочных желез проводится в вертикальном и горизонтальном положении женщины, причем исследовать необходимо не только молочные железы, но и все зоны регионарного метастазирования.

Инструментальная диагностика

Рентгеновская маммография показана всем женщинам старше 40 лет, но может выполняться и в более раннем возрасте при сомнительной или подозрительной ультразвуковой картине. Рентгенологическими признаками злокачественной опухоли могут быть наличие одного или нескольких звездчатых узлов в молочной железе с размытыми, нечеткими контурами и тяжами в окружающие ткани, «дорожка» к соску, втяжение соска, наличие микрокальцинатов, даже при отсутствии определяемого узла, отек кожи, инфильтрация ткани железы.

Генетическая отягощенность РМЖ сегодня выявляется просто и точно: для этого достаточно определить, является ли женщина носителем мутировавших генов BRCA 1 и/или 2. Исследования, проведенные в США, показали, что 80% женщин, заболевших РМЖ, являлись носительницами этих генов

К преимуществам рентгеновской маммографии относятся:

высокая чувствительность, что дает возможность выявлять 85–90% случаев РМЖ;

определение микрокальцинатов до 0,5 мм;

выявление опухоли задолго до того, как она будет определяться пальпацией.

Маммография — это безопасный, эффективный, неинвазивный метод обследования молочных желез, который имеет низкий уровень рентгеновского облучения. Но несмотря на простоту и результативность этого исследования оно не может на 100% гарантировать выявление опухоли. Так, например, у женщин моложе 30 лет точность результатов маммографии снижается из-за плотной фиброзной структуры ткани молочных желез. В этом случае более эффективной является ультразвуковая томография молочных желез.

Ультразвуковое исследование (УЗИ) — основано на получении изображения при помощи высокочастотных звуковых колебаний и позволяет четко определять кисты, крупные образования в ткани молочных желез и состояние регионарных лимфатических узлов. Данное исследование показано всем пациенткам независимо от возраста.

Рентгеновская маммография и ультразвуковое исследование — это два взаимодополняющих метода, позволяющих объективизировать картину изменений в молочных железах

Ультразвуковыми признаками злокачественности являются: неровность контура, неоднородность структуры и пониженная эхогенность опухолевого узла, наличие кальцинатов, усиление кровотока, преобладание вертикального размера опухоли над горизонтальным, что является УЗ-признаком инвазивного роста, а также поражение регионарных лимфоузлов.

Преимуществами ультразвуковой томографии являются его безопасность и неинвазивность, отсутствие рентгеновского облучения. Изображение получается сразу, не требуется проявления пленки или цифровой обработки сигнала, как при цифровой маммографии. Метод позволяет дифференцировать кисты и солидные опухоли и может использоваться при биопсии опухоли.

К его недостаткам относятся: отсутствие такой детальности, как при рентгеновской маммографии; невозможность выявлять микрокальцинаты. У УЗИ довольно высокая частота ложно-отрицательных результатов, заключение во многом носит субъективный характер, а его точность целиком зависит от опыта и квалификации врача.

По мнению ряда авторов, наиболее информативным методом исследования молочных желез в настоящее время является магнитно-резонансная томография (МРТ). Ее действие основано на воздействии магнитным полем на определенный орган или участок органа. Сигнал, отражаемый при этом, преобразуется компьютером в цифровое изображение ткани. К сожалению, в нашей стране широкое использование МРТ ограничивается ей высокой стоимостью.

В последние годы распространение получила сверхвысокочастотная радиотермометрия молочных желез — скрининговый метод диагностики. Он основан на выявлении температурных аномалий внутренних тканей и кожных покровов молочных желез, измеряемых в СВЧ-диапазоне, и обладает рядом преимуществ по сравнению с общепринятыми методами диагностики. К этим преимуществам относятся: неинвазивность; полное отсутствие ионизирующих и других излучений и, как следствие, полная безвредность; возможность использования у молодых женщин; высокая информативность.

К сожалению, этот метод непригоден для уточняющей диагностики. Но он очень эффективен при массовых обследованиях женщин для формирования групп риска с температурными аномалиями в молочных железах, которые нуждаются в более детальном обследовании.

Злокачественные опухоли имеют более высокую температуру по сравнению с окружающими тканями, что связано с их высокой пролиферативной активностью и процессами неоангиогенеза. Тепловые изменения, как правило, начинаются раньше структурных. Даже на этапе предшествующем злокачественному росту, а именно при выраженной пролиферации клеток, повышается плотность микрокапиллярной сети и происходит локальное повышение температуры

Однако достоверно подтвердить или опровергнуть диагноз злокачественного новообразования молочных желез возможно только при морфологическом исследовании клеточного или тканевого состава опухоли. К методам морфологической диагностики относятся цитологическое и гистологическое исследование. В последние годы широко используется иммуногистохимическое исследование опухолевой ткани для определения молекулярно-биологического типа РМЖ.

Тонкоигольная биопсия. Показаниями к ней служат: сомнительные очаги в ткани молочной железы размерами более 0,5 см; кисты размерами более 2 см, особенно при наличии внутрикистозных папиллярных разрастаний; кисты размерами менее 2 см при сомнительной УЗ-картине. Также обязательному цитологическому исследованию подлежат выделения из соска, особенно кровянистые.

Преимущества тонкоигольной биопсии состоят в следующем: она занимает мало времени, не требует наложения швов, не оставляет рубцов, не требует анестезии. Однако цитологический метод является менее информативным по сравнению с гистологическим ввиду того, что для исследования забираются клетки, а не ткань опухоли.

CORE-биопсия (пистолетная биопсия, трепанобиопсия) — более совершенный и информативный метод морфологической диагностики РМЖ. К ее преимуществам можно отнести быстроту выполнения, отсутствие дискомфорта. Она не требует хирургического разреза, наложения швов и обычно не оставляет рубца, позволяет взять образец большего объема по сравнению с тонкоигольной аспирацией, что обеспечивает точность диагноза. Высокая точность метода позволяет не проводить хирургическую биопсию, если опухоль доброкачественная. К недостаткам метода можно отнести необходимость местной анестезии, не одно введение иглы, появление гематомы и/или болезненности в течение нескольких дней.

В последнее время все большее распространение получает метод стереотаксической вакуумной биопсии на установке «Маммотест— Маммовижн-Маммотом». Установка обеспечивает такую же точность диагностики, как хирургическая биопсия, но при значительно меньших затратах; отсутствие необходимости применения общей анестезии; безопасность, эффективность и быстроту работы; максимальный доступ к молочной железе; максимально безопасные и комфортные условия для пациента. При доброкачественных опухолях такая биопсия позволяет удалить все образование целиком без последующего хирургического вмешательства. К недостаткам метода следует отнести необходимость местной анестезии, возможное появление гематомы и болезненности в течение нескольких дней и высокую стоимость исследования, которая может не покрываться страховкой.

Финальным методом получения материала для морфологической диагностики является хирургическая биопсия — иссечение опухоли или секторальная резекция молочной железы. Здесь требуется срочное (интраоперационное) гистологическое исследование удаленного материала. Хирургическая биопсия позволяет получить ткань опухоли или всю опухоль целиком, а также крупный образец нормальной ткани для сравнительного анализа, что дает возможность определить взаимодействие опухоли с окружающими тканями. В случае подтверждения диагноза рака необходимо расширение объема хирургического вмешательства до радикальной операции. При хирургической биопсии остается рубец, требуется наложение швов, увеличивается время заживления раны, повышается вероятность инфекционных осложнений и образования гематом по сравнению с пункционной биопсией, возможно изменение внешнего вида молочной железы.

Лечение РМЖ

Лечение РМЖ является весьма сложной проблемой. Однако в последние годы с внедрением новых препаратов и методик достигнуты значительные успехи в этом разделе клинической онкологии.

Выбор метода лечения каждой больной планируется с учетом основных прогностических факторов: клинических (возраст, состояние овариально-менструальной функции, степень распространенности опухолевого процесса (у первичных больных — стадия заболевания), размер и локализация первичной опухоли) и морфологических (гистологический и иммуногистохимический данные об опухоли, количество пораженных метастазами регионарных лимфатических узлов, степень злокачественности опухоли и т. д.).

Лечение можно разделить на два компонента: локальное воздействие — хирургическое вмешательство и лучевая терапия (пред- и послеоперационная) и системное — химиотерапия, гормонотерапия, таргетная терапия.

Хирургическое лечение. Операциями выбора при РМЖ являются радикальная мастэктомия в различных модификациях, радикальная резекция, лампэктомия, туморэктомия.

Осложнениями хирургического лечения являются: вторичный лимфостаз верхней конечности, нарушения чувствительности кожи, дефицит тканей передней грудной стенки, повышенная потливость, рубцовые изменения кожи.

Лучевая терапия. Основной ее целью является девитализация низкодифференцированных опухолевых клеток, подавление роста метастазов в лимфатических узлах и кровеносных и лимфатических сосудах. В качестве самостоятельного метода предоперационной терапии в настоящее время лучевая терапия практически не используется. Проведение послеоперационной лучевой терапии показано после органосохраняющих операций, у пациенток после мастэктомии со стадией T4N2-3, при центральной локализации опухоли. К осложнениям лучевой терапии относятся постлучевая эритема и отек, постлучевой фиброз, лимфостаз. Реже встречается лучевой пульмонит и лучевой миокардит.

Органосохраняющие операции не показаны при больших размерах опухоли в молочной железе небольшого размера, при мультицентричности опухоли и ее центральной локализации

Химиотерапия применяется после операции для профилактики и лечения метастазирования (адъювантная), а также до операции для уменьшения опухолевой массы и перевода ее в операбельное состояние (неадъювантная). Для усиления противоопухолевого эффекта используются комбинации цитостатиков. Наибольшей противоопухолевой активностью при РМЖ обладают таксаны и антрациклины.

Основные принципы химиотерапии:

подбор препарата с учетом спектра его действия;

выбор оптимальной дозы, режима и способа введения;

учет факторов, требующих коррекции дозы во избежание тяжелых осложнений химиотерапии.

Токсичность химиотерапии объясняется повреждающим действием химиопрепаратов не только на опухолевые клетки, но и на здоровые клетки кишечного эпителия, кроветворения, волосяные фолликулы и т. д. Интервалы в 3–4 нед. между введением химиопрепаратов обеспечивают полную регенерацию поврежденных нормальных тканей.

Гормональное лечение. РМЖ является гормонозависимой и гормоночувствительной опухолью. У 50–70% больных опухоль содержит специфические белки, называемые рецепторами стероидных гормонов — эстрогенов и прогестерона. У этих больных гормонотерапия дает выраженный эффект. В настоящее время используются два вида гормональных препаратов: антиэстрогены (тамоксифен и его аналоги), блокирующие гормональные рецепторы, и ингибиторы ароматазы, используемые у женщин в менопаузе и препятствующие образованию эстрогенов (аримидекс, летрозол, аромазин и др.).

Таргетная терапия используется у больных, опухоли которых экспрессируют специфический белок, регулирующий рост опухоли — HER2/neu. Он встречается у 20–30% больных. Опухоли, имеющие этот рецептор, обладают особо агрессивным течением — быстро метастазируют, плохо отвечают на цитостатическую терапию. Таргетный препарат герцептин (трастузумаб) блокирует указанный рецептор. Препарат не действует на опухолевые клетки без данного рецептора. Таргетная терапия обладает цитостатическим, а не цитотоксическим действием, она меньше угнетает кроветворение, но чаще вызывает сыпи, кардиотоксичность, утомляемость, диарею.

Таким образом, можно констатировать: возможности диагностики и лечения РМЖ значительно расширились за последнее десятилетие. В связи с этим повышение онкологической настороженности женщин, наличие полноценной информации о заболевании, современных возможностях его диагностики и лечения, своевременное обращение к врачу при первых признаках болезни, позволяют быть уверенными в том, что диагноз РМЖ перестал быть приговором.